Limfoame T/NK mature și Hodgkin

Limfoamele mature T/NK și limfomul Hodgkin sunt reunite în acest articol prin organizarea codurilor ICD-11, dar nu constituie o singură familie biologică. Ele diferă prin celula de origine, profilul molecular, manifestările clinice, stadializare, prognostic și tratament.

Limfoamele T/NK cuprind boli ganglionare, cutanate, leucemice și extranodale, unele asociate cu virusul Epstein–Barr sau cu HTLV-1. Limfomul Hodgkin reprezintă o neoplazie distinctă, caracterizată printr-un număr relativ redus de celule tumorale Hodgkin/Reed–Sternberg într-un micromediu inflamator complex.

Diagnosticul corect necesită integrarea biopsiei tisulare cu imunohistochimia, citometria în flux, studiile virale și testele moleculare. Termeni generici precum „limfom T” sau „limfom Hodgkin” nu sunt suficienți pentru stabilirea tratamentului.

Definiție, clasificare și mecanisme

✔ Ce sunt limfoamele mature T/NK

Limfoamele mature T/NK sunt neoplazii ale limfocitelor T mature sau ale celulelor natural killer. Ele pot interesa:

• ganglionii limfatici;

• pielea;

• sângele și măduva osoasă;

• splina și ficatul;

• tractul gastrointestinal;

• cavitatea nazală și structurile mediofaciale;

• alte organe extranodale.

Principalele categorii clinico-patologice includ:

• limfoame T periferice ganglionare;

• limfoame T cu fenotip T-follicular helper;

• limfom anaplazic cu celule mari ALK-pozitiv sau ALK-negativ;

• limfoame cutanate T, inclusiv micozis fungoid și sindrom Sézary;

• limfom extranodal NK/T, tip nazal;

• limfoame T intestinale;

• limfom T hepatosplenic;

• leucemie/limfom T al adultului asociată HTLV-1;

• leucemie agresivă NK;

• alte entități rare definite morfologic, imunofenotipic, viral și molecular.

Aceste boli nu pot fi tratate ca o singură categorie. Unele evoluează lent, în timp ce altele pot progresa rapid și pot produce precoce complicații sistemice sau organice severe.

✔ Ce este limfomul Hodgkin

Limfomul Hodgkin este o neoplazie limfoidă distinctă de limfoamele T/NK.

Principalele categorii sunt:

• limfom Hodgkin clasic, cu subtipurile recunoscute histopatologic;

• limfom Hodgkin nodular cu predominanță limfocitară, care prezintă biologie, fenotip și conduită diferite de limfomul Hodgkin clasic.

În limfomul Hodgkin clasic, celulele tumorale Hodgkin/Reed–Sternberg reprezintă adesea doar o mică parte din masa leziunii. Restul este format din limfocite, eozinofile, plasmocite, macrofage, fibroblaste și alte componente ale micromediului tumoral.

✔ Mecanisme biologice

Transformarea neoplazică poate implica:

• alterarea controlului proliferării;

• inhibarea apoptozei;

• instabilitate genomică;

• dereglarea răspunsului imun;

• interacțiuni patologice cu micromediul tumoral;

• evaziune imună;

• stimulare antigenică persistentă;

• efecte oncogene virale.

În limfoamele T/NK pot fi relevante:

• pierderea unor antigene T normale;

• expresia aberantă a markerilor T sau citotoxici;

• clonabilitatea receptorului celulei T;

• expresia CD30;

• statusul ALK;

• fenotipul TFH;

• mutații sau rearanjamente caracteristice anumitor entități;

• prezența EBV demonstrată prin EBER;

• infecția HTLV-1 în leucemia/limfomul T al adultului.

În limfomul Hodgkin clasic, celulele Hodgkin/Reed–Sternberg provin în majoritatea cazurilor din limfocite B ale centrului germinativ, dar pierd o mare parte din programul fenotipic B obișnuit. Activarea căilor de supraviețuire celulară, interacțiunea cu microambientul inflamator și inhibarea răspunsului imun antitumoral contribuie la persistența bolii.

✔ Factori de risc, infecții asociate și predispoziții

Majoritatea pacienților nu prezintă un factor cauzal unic identificabil.

Factorii și contextele asociate pot include:

• imunodeficiențe congenitale sau dobândite;

• infecție HIV;

• imunosupresie după transplant;

• tratamente imunosupresoare prelungite;

• anumite boli autoimune;

• antecedente familiale de neoplazii limfoide;

• expunere anterioară la chimioterapie sau radioterapie;

• boală celiacă în anumite limfoame T intestinale;

• implanturi mamare în limfomul anaplazic cu celule mari asociat implantului;

• infecții virale cu rol direct sau favorizant în entități definite.

Asocierile virale importante sunt:

• EBV — limfom extranodal NK/T, leucemie agresivă NK, unele proliferări T/NK și o parte dintre limfoamele Hodgkin clasice;

• HTLV-1 — leucemie/limfom T al adultului;

• HIV — risc crescut de limfoame și modificarea evaluării infecțioase și terapeutice;

• HBV — risc de reactivare sub anumite tratamente imunosupresoare;

• HCV — relevant pentru evaluarea hepatică și planificarea tratamentului.

Demonstrarea EBV într-un țesut sau existența unei infecții virale nu stabilește singură diagnosticul de limfom.

HTLV-1 se poate transmite prin alăptare, contact sexual, produse sanguine contaminate și utilizarea în comun a acelor. Pentru o mamă HTLV-1 pozitivă este necesară consiliere specializată privind prevenirea transmiterii verticale. Evitarea alăptării reprezintă principala măsură de reducere a transmiterii postnatale, dar conduita trebuie adaptată recomandărilor naționale și accesului sigur la alimentație alternativă pentru sugar.

✔ Epidemiologie

Limfoamele T/NK sunt mai rare decât majoritatea neoplaziilor mature B. Distribuția lor diferă semnificativ în funcție de:

• vârstă;

• regiune geografică;

• prevalența HTLV-1;

• prevalența EBV;

• factori genetici;

• boli autoimune sau intestinale asociate;

• contextul de imunodepresie.

Limfomul extranodal NK/T și leucemia/limfomul T al adultului sunt mai frecvente în anumite regiuni ale Asiei, Americii Centrale și de Sud, Caraibelor sau Africii, în corelație cu distribuția infecțiilor virale relevante.

Limfomul Hodgkin prezintă frecvent un vârf de incidență la adulții tineri și un altul la persoanele vârstnice. Distribuția subtipurilor și asocierea cu EBV variază geografic și în funcție de statusul imun.

✔ Puncte esențiale

• Limfomul Hodgkin nu este un limfom T/NK.

• Limfoamele T/NK nu se manifestă numai prin adenopatii.

• Leziunile cutanate, simptomele nazale persistente, afectarea intestinală și modificările hemogramei pot constitui prima manifestare.

• O proliferare T clonală nu este automat sinonimă cu limfom T.

• Absența demonstrării clonabilității nu exclude singură o neoplazie T/NK.

• Diagnosticul inițial necesită, de regulă, o probă tisulară care să permită evaluarea arhitecturii.

• Corticosteroizii administrați înaintea biopsiei pot compromite diagnosticul histologic.

• Stadializarea și evaluarea răspunsului trebuie adaptate entității.

• Tratamentul limfomului Hodgkin nu poate fi extrapolat la limfoamele T/NK.

• Unele forme sunt curabile, în timp ce altele au un comportament agresiv și necesită tratament rapid.

Simptome și diagnostic

✔ Manifestări clinice

Prezentarea ganglionară poate include:

• adenopatii cervicale, supraclaviculare, axilare sau inghinale;

• adenopatii mediastinale sau abdominale;

• ganglioni persistenți, fermi și de obicei nedureroși;

• mase ganglionare conglomerate;

• tuse, dispnee sau disconfort toracic prin masă mediastinală;

• splenomegalie;

• hepatomegalie.

Simptomele B sunt definite prin:

• febră inexplicabilă peste 38°C;

• transpirații nocturne profuze;

• scădere ponderală involuntară mai mare de 10% în șase luni.

Fatigabilitatea, astenia și pruritul pot fi importante clinic, dar nu fac parte din definiția simptomelor B.

Limfoamele cutanate T se pot manifesta prin:

• pete sau plăci persistente;

• leziuni eczematoase sau psoriaziforme care nu răspund la tratamentul obișnuit;

• tumori cutanate sau ulcerații;

• prurit sever;

• eritrodermie;

• alopecie;

• îngroșarea palmelor și plantelor;

• adenopatii;

• celule tumorale circulante în sindromul Sézary.

Limfomul extranodal NK/T, tip nazal, poate produce:

• obstrucție nazală persistentă;

• epistaxis sau rinoree sangvinolentă;

• durere facială;

• ulcerație nazală sau palatină;

• distrucție mediofacială;

• afectarea sinusurilor, orbitei sau structurilor învecinate.

Limfoamele T intestinale pot determina:

• dureri abdominale;

• diaree și malabsorbție;

• scădere ponderală;

• hemoragie digestivă;

• ocluzie;

• perforație intestinală și peritonită.

Limfomul T hepatosplenic poate asocia:

• splenomegalie importantă;

• hepatomegalie;

• febră și fatigabilitate;

• citopenii;

• afectare medulară;

• adenopatii absente sau puțin evidente.

Leucemia/limfomul T al adultului poate asocia:

• limfocitoză;

• adenopatii;

• leziuni cutanate;

• hepatosplenomegalie;

• hipercalcemie;

• infecții oportuniste;

• afectare multiorganică.

Limfomul Hodgkin se prezintă frecvent prin:

• adenopatii cervicale sau mediastinale nedureroase;

• simptome B;

• prurit generalizat;

• fatigabilitate;

• tuse sau dispnee prin masă mediastinală;

• splenomegalie;

• mai rar, durere ganglionară după consumul de alcool.

✔ Semne de severitate și urgență

Compresii tumorale: dispnee progresivă, stridor, insuficiență respiratorie, edem al feței și gâtului sau circulație venoasă colaterală pot indica sindrom de venă cavă superioară. Durerea spinală progresivă asociată cu deficit motor sau senzitiv, anestezie în șa ori tulburări sfincteriene poate indica o compresie medulară.

Afectare abdominală acută: durerea intensă, apărarea sau rigiditatea abdominală, hemoragia digestivă, vărsăturile persistente și semnele de ocluzie pot indica perforație, peritonită sau altă complicație care necesită evaluare chirurgicală imediată.

Complicații hematologice, metabolice și infecțioase: citopeniile simptomatice, sângerarea importantă, febra în neutropenie, sepsisul, hipercalcemia simptomatică, insuficiența renală acută, hiperuricemia și tulburările electrolitice pot reprezenta urgențe. Asocierea acestora după inițierea tratamentului trebuie să ridice suspiciunea unui sindrom de liză tumorală.

Afectare neurologică sau craniofacială: deficitul neurologic nou, confuzia, convulsiile, neuropatiile craniene, afectarea orbitei, deteriorarea rapidă a vederii sau distrucția nazală și palatină progresivă necesită evaluare imediată.

✔ Examen clinic

Evaluarea trebuie adaptată prezentării și poate include:

• palparea tuturor ariilor ganglionare accesibile;

• aprecierea dimensiunii, consistenței, mobilității și ritmului de creștere a ganglionilor;

• examinarea ficatului și splinei;

• evaluarea tegumentelor pe întreaga suprafață corporală;

• documentarea distribuției și tipului leziunilor cutanate;

• examinarea cavității bucale și a palatului;

• evaluare ORL în simptomele nazale persistente;

• căutarea semnelor de anemie, trombocitopenie sau infecție;

• evaluarea circulației venoase cervicale și toracice;

• examen abdominal și neurologic;

• evaluarea statusului funcțional, nutriției și fragilității;

• documentarea tratamentelor imunosupresoare și a implanturilor medicale relevante.

✔ Analize de laborator inițiale

Investigațiile pot include:

• hemoleucogramă completă cu formulă leucocitară;

• frotiu sanguin periferic și reticulocite;

• LDH și acid uric;

• electroliți, calciu și fosfor;

• funcție renală și hepatică;

• bilirubină și albumină;

• CRP și VSH în contextul clinic adecvat;

• coagulogramă;

• beta-2-microglobulină în situații selectate;

• test de sarcină înaintea investigațiilor sau tratamentelor relevante.

În suspiciunea de sindrom de liză tumorală se monitorizează repetat potasiul, fosfatul, calciul, acidul uric, creatinina, diureza și echilibrul acido-bazic.

Evaluarea infecțioasă înaintea terapiei sistemice poate include:

• HBsAg, anticorpi anti-HBc și anti-HBs;

• ADN-HBV când este indicat;

• anticorpi anti-HCV și ARN-HCV când este necesar;

• testare HIV;

• evaluare pentru tuberculoză latentă în funcție de tratamentul planificat și riscul individual;

• HTLV-1 când există suspiciune clinică, epidemiologică sau morfologică;

• alte teste orientate de manifestări și de schema terapeutică.

✔ Biopsie, anatomie patologică și diagnostic molecular

Diagnosticul necesită, de regulă, țesut suficient pentru evaluarea arhitecturii.

Metodele pot include:

• biopsie ganglionară excizională, preferată când este fezabilă și sigură;

• biopsie incizională;

• biopsie cu ac gros pentru ganglioni profunzi sau mase a căror excizie presupune un risc nejustificat;

• biopsie cutanată suficient de profundă;

• biopsie nazală sau sinusală;

• biopsie intestinală;

• biopsie din alt organ afectat;

• biopsie osteomedulară în situații selectate.

Proba trebuie planificată astfel încât să permită, după caz:

• evaluarea arhitecturii tisulare și a morfologiei;

• imunohistochimie;

• citometrie în flux;

• EBER prin hibridizare in situ;

• evaluarea clonabilității receptorului celulei T;

• teste citogenetice și FISH;

• analize moleculare;

• evaluarea indicelui proliferativ.

Panelul imunohistochimic este adaptat cazului și poate include CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD20, PAX5, CD30, CD15, ALK, EMA, markeri citotoxici, TIA-1, granzyme B, perforină, markeri TFH, Ki-67, PD-1 și alți markeri relevanți contextului.

Pierderea unui antigen T poate susține caracterul aberant al populației, dar nu stabilește singură diagnosticul. O proliferare T clonală poate apărea și în contexte reactive, iar absența unei clone demonstrabile nu exclude automat limfomul.

În limfomul Hodgkin clasic, diagnosticul se bazează pe morfologia caracteristică și pe fenotipul celulelor Hodgkin/Reed–Sternberg în contextul microambientului corespunzător. Limfomul Hodgkin nodular cu predominanță limfocitară necesită diferențiere de limfomul Hodgkin clasic și de alte neoplazii B.

Puncția aspirativă cu ac fin poate orienta investigațiile sau poate fi utilă în anumite recidive cunoscute, dar nu este, de regulă, suficientă pentru clasificarea inițială definitivă.

✔ Traseul diagnostic al leziunii suspecte

• Se identifică leziunea accesibilă și reprezentativă.

• Se evită biopsierea unui ganglion evident reactiv dacă există o leziune mai sugestivă.

• PET-CT poate ajuta la alegerea leziunii cu activitate metabolică relevantă.

• În leziunile profunde, biopsia cu ac gros trebuie să furnizeze suficiente fragmente pentru toate analizele necesare.

• Laboratorul de anatomie patologică trebuie informat despre suspiciunea de limfom înaintea recoltării.

• Proba proaspătă necesară citometriei sau analizelor speciale nu trebuie fixată integral.

• Rezultatele discordante cu prezentarea clinică impun revizuirea lamelor sau repetarea biopsiei.

• La recădere, progresie neobișnuită sau suspiciune de transformare poate fi necesară o nouă biopsie.

Corticosteroizii empirici pot reduce infiltratul tumoral și pot compromite diagnosticul. Dacă starea pacientului permite, se obține rapid țesut înaintea corticoterapiei. În compresia medulară, insuficiența respiratorie, edemul cerebral sau alte urgențe amenințătoare de viață, stabilizarea are prioritate, concomitent cu organizarea imediată a diagnosticului tisular.

✔ Stadializare, stratificarea riscului și factori prognostici

Stadializarea nu este identică pentru toate entitățile.

Limfom Hodgkin și multe limfoame T ganglionare:

• examen clinic și analize biologice;

• PET-CT pentru histologiile avid-FDG;

• CT cu contrast când este necesară caracterizarea anatomică;

• stadializare anatomică de tip Lugano;

• evaluarea maselor voluminoase și a afectării extranodale;

• evaluarea răspunsului metabolic prin scor Deauville;

• scoruri prognostice adaptate entității.

Scorul Deauville compară intensitatea captării FDG din leziuni cu activitatea mediastinului și ficatului:

1. captare absentă;

2. captare egală sau inferioară mediastinului;

3. captare mai mare decât mediastinul, dar egală sau inferioară ficatului;

4. captare moderat mai mare decât ficatul;

5. captare marcat mai mare decât ficatul și/sau apariția unor leziuni noi.

În multe protocoale pentru limfomul Hodgkin, scorurile 1–3 indică un răspuns metabolic favorabil, iar scorurile 4–5 impun evaluarea unui răspuns insuficient sau a progresiei. Interpretarea depinde însă de momentul examinării, tratamentul utilizat și criteriile protocolului; un rezultat pozitiv nu trebuie considerat automat boală viabilă fără corelare clinică și, când conduita s-ar modifica major, confirmare histologică.

Pentru limfomul Hodgkin clasic avansat poate fi utilizat International Prognostic Score — IPS, bazat clasic pe șapte factori:

• albumină sub 4 g/dL;

• hemoglobină sub 10,5 g/dL;

• sex masculin;

• vârstă de cel puțin 45 de ani;

• stadiul IV;

• leucocite de cel puțin 15.000/mm³;

• limfocite sub 600/mm³ și/sau sub 8% din numărul leucocitelor.

IPS oferă o estimare prognostică la diagnostic, dar nu înlocuiește stadiul, evaluarea volumului tumoral, comorbiditățile și răspunsul PET precoce.

În limfomul Hodgkin clasic stadializat adecvat prin PET-CT, biopsia osteomedulară de rutină nu este necesară în majoritatea cazurilor. În limfoamele T/NK, indicația biopsiei medulare depinde de subtip, hemogramă, suspiciunea clinică și impactul rezultatului asupra tratamentului.

Limfoamele cutanate T:

• evaluarea extensiei cutanate;

• examinarea ganglionilor;

• evaluarea afectării viscerale;

• examinarea sângelui periferic;

• stadializare specifică TNMB;

• cuantificarea populației tumorale circulante când este relevantă.

Limfomul extranodal NK/T:

• evaluarea extensiei locale prin imagistică adecvată;

• PET-CT pentru extensia sistemică;

• examinare ORL;

• evaluarea structurilor orbitare, palatine sau craniofaciale;

• cuantificarea ADN-EBV plasmatic, când este disponibilă și indicată;

• utilizarea unor factori și scoruri prognostice specifice.

Leucemia/limfomul T al adultului:

• clasificarea în formele clinice proprii;

• evaluarea hipercalcemiei și afectării sanguine;

• evaluarea adenopatiilor și organomegaliei;

• evaluarea afectării cutanate;

• identificarea infecțiilor oportuniste;

• evaluarea statusului funcțional.

Factorii prognostici pot include entitatea histologică, stadiul, volumul tumoral, LDH, vârsta biologică, statusul funcțional, afectarea extranodală, citopeniile, profilul molecular, statusul viral, nivelul ADN-EBV, răspunsul metabolic precoce și posibilitatea administrării tratamentului optim.

✔ Diagnostic diferențial

Pentru adenopatii:

• infecții cu EBV, CMV, HIV sau toxoplasmoză;

• tuberculoză ganglionară;

• alte infecții bacteriene sau fungice;

• sarcoidoză;

• boli autoimune;

• reacții medicamentoase;

• alte limfoame sau leucemii;

• metastaze ganglionare;

• hiperplazii limfoide reactive.

Pentru leziunile cutanate:

• dermatită atopică sau de contact;

• psoriazis;

• reacții medicamentoase;

• infecții cutanate;

• parapsoriazis;

• boli autoimune;

• alte neoplazii cutanate;

• pseudolimfoame.

Pentru afectarea nazală sau mediofacială:

• sinuzită cronică;

• infecții fungice invazive;

• granulomatoză cu poliangeită;

• alte boli granulomatoase;

• carcinom nazofaringian;

• alte tumori ORL;

• traumatisme sau consum intranazal de substanțe.

Pentru manifestările intestinale:

• boală celiacă;

• boală inflamatorie intestinală;

• infecții;

• ischemie;

• alte limfoame;

• adenocarcinom;

• reacții medicamentoase.

✔ Abordare practică

• O adenopatie persistentă sau progresivă nu trebuie urmărită prin ecografii repetate fără un plan diagnostic.

• Imagistica nu înlocuiește biopsia.

• Un răspuns temporar la corticosteroizi nu exclude limfomul.

• Diagnosticul trebuie formulat ca entitate exactă, nu doar „limfom T” sau „limfom Hodgkin”.

• Leziunile cutanate persistente și neobișnuite necesită biopsie dermatologică adecvată.

• Simptomele nazale unilaterale, epistaxisul și ulcerația progresivă necesită evaluare ORL și biopsie.

• Durerea abdominală acută la un pacient cu limfom intestinal poate indica perforație.

• Într-o boală agresivă se evaluează riscul de liză tumorală înaintea începerii tratamentului.

• Diagnosticul trebuie revizuit într-un centru cu experiență în hematopatologie dacă morfologia, fenotipul și evoluția clinică nu sunt concordante.

Tratament și prevenirea complicațiilor

✔ Obiectivele tratamentului

Tratamentul urmărește:

• obținerea remisiunii complete;

• vindecarea atunci când este posibilă;

• controlul bolii pe termen lung;

• prevenirea complicațiilor compresive și metabolice;

• menținerea funcției organelor;

• reducerea toxicității;

• conservarea fertilității;

• prevenirea și tratarea infecțiilor;

• păstrarea calității vieții.

Alegerea strategiei depinde de entitatea histologică exactă, stadiu, localizare, ritmul evolutiv, markerii terapeutici, profilul molecular și viral, răspunsul metabolic, tratamentele anterioare, vârsta biologică, fragilitate, comorbidități, funcția organelor și preferințele pacientului.

✔ Limfom Hodgkin clasic

Tratamentul este adaptat stadiului, volumului tumoral și factorilor de risc și poate include:

• chimioterapie combinată;

• radioterapie în anumite stadii sau localizări;

• strategii adaptate rezultatului PET interimar;

• reducerea intensității când răspunsul permite limitarea toxicității;

• intensificarea tratamentului la pacienții selectați cu risc crescut;

• anticorpi conjugați anti-CD30;

• inhibitori ai punctelor de control imun;

• chimioterapie de salvare;

• transplant autolog în anumite recăderi sau forme refractare;

• alte terapii și transplant alogenic în cazuri atent selectate.

Pentru pacienții tineri trebuie redusă, când este posibil fără compromiterea controlului oncologic, expunerea inutilă a inimii, plămânilor, sânilor, tiroidei și gonadelor.

✔ Limfom Hodgkin nodular cu predominanță limfocitară

Conduita diferă de cea a limfomului Hodgkin clasic și depinde de:

• stadiu și localizare;

• simptomatologie și ritmul evolutiv;

• volumul tumoral;

• expresia markerilor B;

• existența transformării într-un limfom B agresiv.

Opțiunile pot include supraveghere în situații atent selectate, radioterapie pentru forme localizate, terapii orientate împotriva celulelor B, chimioterapie sau imunochimioterapie și tratament adaptat unei eventuale transformări histologice.

✔ Limfoame T ganglionare

Tratamentul este sistemic și specific subtipului. Poate include:

• chimioterapie combinată;

• medicamente orientate împotriva CD30 în entitățile eligibile;

• terapii epigenetice;

• alte terapii țintite;

• consolidare prin transplant autolog la pacienți selectați;

• tratamente de salvare;

• transplant alogenic în anumite forme recidivate sau refractare;

• includerea în studii clinice.

Limfomul anaplazic cu celule mari ALK-pozitiv și cel ALK-negativ au biologie și prognostic diferite. Expresia CD30 este relevantă terapeutic, dar nu este specifică unei singure entități.

✔ Limfom extranodal NK/T

Tratamentul nu trebuie redus la chimioterapia convențională utilizată pentru alte limfoame.

În funcție de stadiu, poate include:

• radioterapie cu planificare atentă în boala localizată;

• tratament sistemic specific;

• regimuri care includ frecvent asparaginază;

• combinații secvențiale sau concomitente;

• terapii de salvare;

• transplant în cazuri selectate;

• strategii imunologice sau țintite în boala recidivată ori refractară.

Extensia locală trebuie definită corect înaintea radioterapiei. ADN-EBV poate fi utilizat, când este disponibil, pentru evaluarea încărcăturii bolii și monitorizarea răspunsului.

✔ Limfoame cutanate T

Tratamentul este orientat de extensia pielii și de afectarea ganglionară, viscerală sau sanguină.

În boala limitată la piele pot fi utilizate:

• corticosteroizi topici;

• fototerapie;

• radioterapie locală;

• iradiere totală a pielii cu electroni în situații selectate;

• alte terapii cutanate.

În boala extinsă sau extracutanată pot fi utilizate:

• terapii sistemice imunomodulatoare;

• retinoizi;

• terapii epigenetice;

• anticorpi sau terapii țintite;

• tratamente orientate împotriva CD30 sau altor ținte;

• fotochimioterapie extracorporală în situații selectate;

• chimioterapie;

• transplant alogenic la pacienți atent selectați.

Chimioterapia intensivă repetată nu este automat cea mai bună strategie pentru toate limfoamele cutanate T și poate produce răspunsuri scurte cu toxicitate importantă.

✔ Leucemie/limfom T al adultului

Conduita depinde de forma clinică și poate include:

• supraveghere atentă în forme selectate cu evoluție lentă;

• tratament antiviral în anumite contexte;

• chimioterapie sau terapii sistemice specifice;

• tratamentul hipercalcemiei;

• profilaxia și tratamentul infecțiilor oportuniste;

• terapii țintite;

• transplant alogenic la pacienți eligibili.

Infecția HTLV-1 trebuie documentată. Evaluarea partenerului și consilierea familială sau epidemiologică pot fi relevante. Persoanele infectate trebuie informate asupra evitării donării de sânge, organe, țesuturi, spermă sau lapte matern și asupra măsurilor de reducere a transmiterii sexuale și verticale.

✔ Limfoame T/NK intestinale, hepatosplenice și alte forme rare

Aceste boli necesită evaluare rapidă într-un centru cu experiență. Tratamentul poate include:

• terapie sistemică intensă;

• suport nutrițional;

• tratamentul complicațiilor digestive;

• intervenție chirurgicală în perforație, hemoragie necontrolată sau ocluzie;

• transplant la pacienți selectați;

• studii clinice.

Chirurgia nu reprezintă tratamentul oncologic principal al limfomului intestinal, dar poate deveni indispensabilă pentru complicațiile acute.

✔ Sindromul de liză tumorală

Riscul este crescut în bolile cu proliferare rapidă, volum tumoral mare, LDH crescut, afectare renală, hiperuricemie, leucocitoză importantă, sensibilitate anticipată mare la tratament sau după inițierea unei terapii care reduce rapid masa tumorală.

Prevenția și tratamentul pot include:

• stratificarea riscului înaintea terapiei;

• hidratare atent monitorizată;

• monitorizarea repetată a electroliților;

• monitorizarea funcției renale și a diurezei;

• allopurinol;

• rasburicază în situațiile cu risc crescut;

• supraveghere în spital;

• tratamentul prompt al tulburărilor electrolitice;

• dializă în cazurile severe.

Sindromul de liză tumorală poate apărea și spontan, înaintea tratamentului.

✔ Prevenirea infecțiilor și a reactivărilor

Riscul infecțios depinde de boală, tratament, neutropenie, limfopenie, doza de corticosteroizi și existența transplantului.

Măsurile pot include:

• vaccinare antigripală, antipneumococică și anti-COVID;

• vaccinare împotriva herpesului zoster cu vaccin nereplicativ;

• profilaxie antivirală;

• profilaxie împotriva Pneumocystis jirovecii;

• profilaxie antibacteriană sau antifungică în situații selectate;

• monitorizare pentru CMV;

• evaluarea riscului de reactivare a tuberculozei;

• factori de creștere hematopoietici când sunt indicați;

• imunoglobuline la pacienți atent selectați.

Vaccinurile vii se evită în imunodepresia semnificativă.

Înaintea tratamentelor cu risc de reactivare HBV sunt necesare HBsAg, anti-HBc și anti-HBs. Un rezultat HBsAg negativ nu exclude riscul dacă anti-HBc este pozitiv. Profilaxia antivirală sau monitorizarea ADN-HBV se stabilește în funcție de tratament și de statusul infecției.

Febra în timpul neutropeniei este o urgență și necesită evaluare imediată, fără a aștepta controlul programat.

✔ Măsuri de suport

• tratamentul anemiei și trombocitopeniei;

• controlul durerii și pruritului;

• tratamentul grețurilor și mucozitei;

• suport nutrițional;

• corectarea tulburărilor hidroelectrolitice;

• prevenirea tromboembolismului când este indicată;

• recuperare fizică;

• suport psihologic;

• îngrijirea leziunilor cutanate și prevenirea suprainfecției;

• tratamentul hipercalcemiei;

• managementul neuropatiei și al toxicităților neurologice;

• îngrijiri paliative precoce în boala avansată, concomitent cu tratamentul hematologic.

✔ Conservarea fertilității

Înaintea tratamentelor gonadotoxice trebuie discutate, când timpul și starea pacientului permit:

• crioconservarea spermei;

• crioconservarea ovocitelor;

• crioconservarea embrionilor;

• riscul insuficienței ovariene sau testiculare;

• contracepția în timpul tratamentului;

• planificarea unei sarcini ulterioare;

• monitorizarea endocrină și reproductivă pe termen lung.

Discuția trebuie inițiată înaintea primei cure, fără a întârzia nejustificat tratamentul unei boli agresive. Este deosebit de importantă în limfomul Hodgkin, deoarece boala afectează frecvent adulți tineri și poate fi vindecată.

✔ Evaluarea răspunsului și monitorizarea toxicității

Monitorizarea poate include:

• examen clinic;

• hemoleucogramă, LDH și biochimie;

• evaluarea organelor afectate;

• PET-CT, CT sau RMN;

• evaluare medulară în cazurile indicate;

• evaluarea leziunilor cutanate și a sângelui periferic;

• markeri virali și teste moleculare selectate;

• evaluarea cardiacă și pulmonară;

• monitorizarea funcției hepatice, renale, endocrine și gonadale.

În limfomul Hodgkin și în alte limfoame avid-FDG, răspunsul metabolic este evaluat frecvent prin scorul Deauville. PET interimar poate modifica strategia terapeutică în anumite protocoale, dar interpretarea trebuie făcută în contextul tratamentului utilizat.

În limfoamele cutanate se evaluează separat răspunsul cutanat, ganglionar, visceral și sanguin.

O zonă cu activitate metabolică persistentă nu trebuie interpretată automat drept boală activă. Inflamația, infecția și modificările post-terapeutice pot produce rezultate fals pozitive. Când rezultatul ar schimba major conduita, poate fi necesară confirmarea histologică.

Situații speciale și prognostic

✔ Populații și contexte speciale

Sarcina

Managementul necesită colaborare între hematologie, obstetrică, medicină internă, neonatologie, radiologie și radioterapie. Se individualizează metoda biopsiei, stadializarea, urgența tratamentului, alegerea medicamentelor, riscul fetal în funcție de trimestru, momentul nașterii și fertilitatea ulterioară.

O boală agresivă nu trebuie lăsată să progreseze exclusiv din cauza sarcinii, dar conduita trebuie stabilită într-un centru experimentat.

Vârstnici și pacienți fragili

Vârsta cronologică nu este suficientă pentru alegerea tratamentului. Sunt importante statusul funcțional, fragilitatea, funcția cognitivă, nutriția, comorbiditățile, polimedicația, suportul familial, riscul de toxicitate și obiectivele pacientului.

Pacienți imunodeprimați

Aceștia necesită evaluare infecțioasă extinsă, ajustarea tratamentului imunosupresor când este posibil, profilaxii adaptate, monitorizarea reactivărilor virale și coordonare cu bolile infecțioase și specialitatea care gestionează imunosupresia.

Copii și adolescenți

Anumite entități au distribuție și biologie diferite față de adulți. Tratamentul trebuie efectuat în hematologie pediatrică, după protocoale specifice vârstei.

✔ Complicații neurologice și compresive

Limfoamele pot afecta creierul, meningele, măduva spinării, rădăcinile nervoase, nervii periferici, orbita și structurile osoase sau epidurale.

Manifestările pot include:

• cefalee persistentă;

• convulsii sau confuzie;

• deficit neurologic focal;

• neuropatii craniene;

• durere radiculară;

• slăbiciune progresivă;

• tulburări senzitive;

• tulburări sfincteriene.

Evaluarea poate necesita RMN cerebral sau spinal cu contrast, analiza lichidului cefalorahidian și biopsie. Dacă starea neurologică permite, țesutul diagnostic trebuie obținut înaintea corticoterapiei. În compresia medulară sau edemul cerebral amenințător, tratamentul de urgență nu trebuie întârziat.

✔ Infecții asociate, reactivări și comorbidități

Pacienții pot prezenta:

• reactivare HBV sau CMV;

• tuberculoză;

• pneumocistoză;

• infecții fungice invazive;

• infecții bacteriene severe;

• herpes zoster;

• afectare hepatică virală;

• boli autoimune;

• comorbidități cardiovasculare, pulmonare sau renale.

Riscul nu este uniform. Profilaxia și monitorizarea depind de schema terapeutică, doza și durata corticoterapiei, gradul citopeniilor și utilizarea tratamentelor celulare sau a transplantului.

✔ Erori frecvente de evitat

Erori de diagnostic și biopsie:

• considerarea limfomului Hodgkin drept neoplazie T/NK;

• utilizarea puncției aspirative cu ac fin ca unic test diagnostic inițial;

• recoltarea unui fragment insuficient pentru imunofenotipare și teste moleculare;

• fixarea întregii probe fără păstrarea materialului necesar citometriei;

• considerarea oricărei populații T clonale drept limfom;

• excluderea limfomului numai pentru că nu a fost demonstrată clonabilitatea;

• administrarea corticosteroizilor înaintea biopsiei fără indicație vitală;

• amânarea stabilizării într-o urgență amenințătoare de viață numai pentru obținerea biopsiei.

Erori de evaluare clinică și stadializare:

• tratarea tuturor limfoamelor T/NK ca o singură boală;

• reducerea prezentării clinice la adenopatii și simptome B;

• ignorarea leziunilor cutanate persistente sau tratarea lor repetată fără biopsie;

• ignorarea obstrucției nazale unilaterale, epistaxisului ori ulcerației palatine;

• întârzierea evaluării durerii abdominale acute într-un limfom intestinal;

• confundarea fatigabilității sau pruritului cu simptomele B;

• utilizarea aceleiași stadializări pentru toate entitățile;

• efectuarea automată a biopsiei osteomedulare în orice limfom Hodgkin stadializat prin PET-CT.

Erori de tratament și prevenție:

• extrapolarea tratamentului limfomului Hodgkin la limfoamele T/NK;

• tratarea limfomului extranodal NK/T printr-o schemă generică pentru limfoame;

• omiterea testării HTLV-1 când există suspiciune de leucemie/limfom T al adultului;

• omiterea EBER în entitățile în care EBV este definitoriu sau relevant;

• omiterea screeningului HBV înaintea tratamentelor cu risc de reactivare;

• omiterea profilaxiei sindromului de liză tumorală;

• omiterea discuției despre fertilitate înaintea tratamentului gonadotoxic.

Erori de evaluare a răspunsului și urmărire:

• interpretarea automată a captării PET persistente drept boală activă;

• aplicarea scorului Deauville fără raportare la momentul examinării și protocolul terapeutic;

• efectuarea repetată a PET-CT în supravegherea unui pacient asimptomatic fără indicație clinică;

• ignorarea toxicităților tardive endocrine, cardiace, pulmonare, reproductive sau oncologice.

✔ Follow-up și efecte tardive

Urmărirea este adaptată entității și tratamentului și poate viza:

• recăderea sau progresia;

• apariția unor localizări noi;

• simptomele cutanate și modificările hemogramei;

• infecțiile și reactivările;

• toxicitatea cardiacă și pulmonară;

• neuropatia;

• afectarea renală și hepatică;

• disfuncția tiroidiană;

• insuficiența gonadală și infertilitatea;

• tulburările metabolice;

• neoplaziile secundare;

• sănătatea psihologică;

• reintegrarea socială și profesională.

După iradierea cervicală sau mediastinală pot fi necesare evaluări orientate pentru hipotiroidism, boală cardiovasculară, afectare pulmonară și neoplazii secundare.

La femeile care au primit radioterapie toracică la vârste tinere, supravegherea pentru cancer mamar trebuie începută mai devreme decât screeningul populațional. În funcție de vârsta la expunere și protocolul de survivorship aplicabil, screeningul prin mamografie și/sau RMN mamar începe frecvent la aproximativ 8 ani după radioterapie, dar nu înaintea vârstei recomandate de ghidul utilizat. Planul trebuie individualizat după doza, câmpul iradiat și riscul personal.

Supravegherea nu presupune automat PET-CT periodic. Imagistica este indicată în funcție de entitate, tratament, simptome, examenul clinic și probabilitatea unei recăderi.

✔ Prognostic

Prognosticul variază considerabil.

Limfomul Hodgkin clasic este frecvent vindecabil, inclusiv în numeroase forme avansate. Prognosticul este influențat de:

• stadiu;

• volumul tumoral;

• componentele IPS în boala avansată;

• răspunsul PET și scorul Deauville;

• vârstă și comorbidități;

• toleranța la tratament;

• existența unei recăderi precoce sau a bolii refractare.

Limfoamele T/NK au prognostic diferit de la o entitate la alta:

• unele limfoame cutanate limitate pot evolua timp îndelungat;

• limfomul anaplazic ALK-pozitiv are adesea un prognostic mai favorabil decât alte limfoame T periferice;

• limfoamele T periferice, hepatosplenice sau intestinale și leucemia agresivă NK pot avea evoluție severă;

• limfomul extranodal NK/T poate fi curabil în formele localizate tratate corespunzător, dar boala diseminată rămâne dificilă;

• leucemia/limfomul T al adultului are o evoluție dependentă de forma clinică.

„Indolent” nu înseamnă benign, iar „agresiv” nu înseamnă automat incurabil.

✔ Mesaj-cheie pentru pacienți

• O adenopatie persistentă sau în creștere trebuie evaluată medical.

• Limfoamele T/NK nu se manifestă numai prin ganglioni măriți.

• Leziunile cutanate persistente, obstrucția nazală unilaterală sau epistaxisul recurent necesită evaluare.

• Febra inexplicabilă, transpirațiile nocturne și scăderea ponderală sunt semnale importante.

• Diagnosticul exact necesită frecvent biopsie și analize specializate.

• Nu lua corticosteroizi din proprie inițiativă înaintea biopsiei.

• Tratamentul diferă fundamental în funcție de subtip.

• Infecțiile pot deveni severe în timpul terapiei și trebuie raportate imediat.

• Monitorizarea rămâne necesară și după obținerea remisiunii.

✔ Când este necesară prezentarea imediată la urgență

Mergi imediat la cel mai apropiat spital dacă apar:

• dificultate importantă la respirație, stridor sau umflarea progresivă a feței și gâtului;

• slăbiciune ori amorțeală progresivă a membrelor sau pierderea controlului vezical ori intestinal;

• confuzie, convulsii sau deficit neurologic nou;

• febră în timpul chimioterapiei sau în context de neutropenie cunoscută;

• sângerare importantă;

• durere abdominală acută, abdomen rigid, vărsături persistente sau semne de ocluzie ori perforație intestinală;

• reducerea marcată a cantității de urină, palpitații, crampe sau slăbiciune severă după începerea tratamentului;

• deteriorarea rapidă a stării generale.

➡️ Programează un consult de Medicină Internă la NeuroHope pentru evaluarea unei adenopatii persistente, a simptomelor B, a leziunilor cutanate neobișnuite, a modificărilor hemogramei sau a simptomelor nazale persistente și pentru coordonarea investigațiilor hematologice necesare.