Neoplazii mature B non-plasmocitare

Neoplaziile mature cu celule B non-plasmocitare reprezintă un grup foarte heterogen de malignități limfoide derivate din limfocite B aflate în diferite etape ale maturării. Acestea includ boli predominant ganglionare, leucemice, splenice, medulare sau extraganglionare, cu evoluție de la forme indolente, care pot rămâne stabile ani întregi, până la limfoame agresive care necesită tratament imediat.

Diagnosticul nu se stabilește numai prin identificarea unor celule CD20-pozitive sau a unei populații B clonale. Este necesară integrarea arhitecturii tisulare, morfologiei, imunofenotipului, anomaliilor genetice, extensiei bolii și contextului clinic. Subtipul exact determină prognosticul, tratamentul și posibilitatea supravegherii fără terapie imediată.

Considerații generale

✔ Definiție și importanță clinică

Neoplaziile mature B non-plasmocitare provin din limfocitele B mature și pot avea prezentare:

• ganglionară;

• leucemică;

• medulară;

• splenică;

• extranodală;

• cutanată;

• digestivă;

• mediastinală;

• neurologică;

• mixtă.

Acest grup cuprinde atât boli indolente, precum unele limfoame foliculare, limfoame de zonă marginală și LLC/SLL, cât și boli agresive, precum limfoamele difuze cu celule B mari și limfomul Burkitt.

O neoplazie B matură poate fi descoperită prin adenopatii, limfocitoză, splenomegalie, citopenii, simptome constituționale sau afectarea unui organ extraganglionar. Uneori este identificată incidental, înaintea apariției simptomelor.

✔ Clasificare și codificare ICD-11

Neoplazii mature B non-plasmocitare → [2A80–2A8Z]

Intervalul include, între altele:

• limfomul folicular;

• limfoamele difuze cu celule B mari;

• leucemia limfocitară cronică/limfomul limfocitic cu celule mici;

• alte leucemii și limfoame mature cu celule B;

• bolile lanțurilor grele;

• limfoamele de zonă marginală;

• limfomul limfoplasmocitar și macroglobulinemia Waldenström;

• limfomul cu celule de manta;

• limfomul Burkitt;

• leucemia cu celule păroase;

• alte entități B mature specificate sau neclasificabile;

• neoplaziile mature B nespecificate.

Exclude 2A83 — neoplaziile plasmocitare, inclusiv mielomul cu plasmocite și plasmocitoamele, tratate separat.

Excluderea codului 2A83 nu elimină limfoamele care pot prezenta diferențiere plasmocitară. Limfomul limfoplasmocitar, macroglobulinemia Waldenström și anumite limfoame de zonă marginală rămân neoplazii B mature distincte de mielomul cu plasmocite.

Limfomul Hodgkin nu face parte din acest interval, fiind încadrat separat în ICD-11 și tratat într-un articol dedicat.

✔ Principalele familii clinico-biologice

Forme predominant indolente:

• limfom folicular de grad redus;

• LLC/SLL;

• limfoame de zonă marginală;

• limfom limfoplasmocitar;

• leucemie cu celule păroase;

• unele limfoame cutanate B primare.

Forme cu comportament variabil:

• limfom cu celule de manta;

• limfom folicular de grad înalt;

• unele limfoame B extranodale;

• entități B mature rare.

Forme predominant agresive:

• limfom difuz cu celule B mari — DLBCL;

• limfom mediastinal primar cu celule B mari;

• limfom intravascular cu celule B mari;

• limfom Burkitt;

• limfoame B de grad înalt cu anomalii genetice definitorii;

• limfom plasmablastic;

• limfom primar al sistemului nervos central;

• limfoame asociate imunodeficienței sau infecției cu EBV.

Împărțirea în „indolent” și „agresiv” este orientativă. Tratamentul se stabilește după entitatea exactă, extensie, biologie moleculară, simptome și starea pacientului.

✔ Fiziopatologie și mecanisme moleculare

Transformarea malignă poate apărea prin:

• rearanjamente cromozomiale;

• activarea oncogenelor;

• pierderea genelor supresoare tumorale;

• dereglarea apoptozei;

• activarea persistentă a semnalizării receptorului celulei B;

• modificări epigenetice;

• stimulare antigenică cronică;

• interacțiuni patologice cu micromediul tumoral;

• evaziune imună.

Anumite anomalii sunt caracteristice sau foarte sugestive pentru unele entități:

• BCL2 în numeroase limfoame foliculare;

• CCND1 și rearanjamentul dintre IGH și CCND1 în majoritatea limfoamelor cu celule de manta;

• MYC în limfomul Burkitt și în unele limfoame B de grad înalt;

• MYD88 L265P în majoritatea cazurilor de macroglobulinemie Waldenström, fără a fi absolut specifică;

• deleția 17p și anomaliile TP53 în LLC și alte neoplazii B;

• rearanjamente MYC, BCL2 și/sau BCL6 în anumite limfoame agresive.

Notația cu două puncte duble, precum IGH::BCL2 sau IGH::CCND1, indică o fuziune ori un rearanjament între două gene.

✔ Infecții și stimulare antigenică

Unele neoplazii B mature sunt asociate cu infecții sau inflamație cronică:

• Helicobacter pylori — limfom MALT gastric;

• virusul hepatitic C — anumite limfoame de zonă marginală;

• EBV — mai multe limfoame asociate imunodeficienței și unele forme agresive;

• HHV-8 — limfom primar de efuziune;

• Campylobacter jejuni — unele boli imunoproliferative intestinale;

• Borrelia burgdorferi și Chlamydia psittaci — asocieri geografice cu anumite limfoame MALT;

• infecția HIV și imunosupresia post-transplant — risc crescut pentru anumite proliferări B.

Prezența unei infecții asociate nu înseamnă că toate cazurile sunt determinate de aceasta și nu înlocuiește confirmarea histopatologică.

✔ Factori de risc și populații vulnerabile

• Vârsta înaintată

• Sexul masculin pentru anumite subtipuri

• Imunodeficiențe congenitale sau dobândite

• Infecție HIV

• Imunosupresie după transplant

• Boli autoimune cronice selectate

• Stimulare antigenică sau infecțioasă persistentă

• Antecedente familiale de neoplazii limfoide

• Expunere anterioară la chimioterapie sau radioterapie

• Anumite expuneri ocupaționale sau de mediu, fără relație cauzală universală

Majoritatea pacienților nu prezintă un factor de risc unic identificabil.

✔ Spectru clinic

Neoplaziile B mature se pot manifesta prin:

• adenopatii localizate sau generalizate;

• limfocitoză persistentă;

• splenomegalie;

• hepatomegalie;

• citopenii;

• infecții recurente;

• simptome B;

• hipervâscozitate;

• neuropatie;

• afectare renală;

• leziuni cutanate;

• mase mediastinale sau abdominale;

• simptome digestive;

• manifestări neurologice;

• sindroame autoimune;

• descoperire incidentală la analize sau imagistică.

✔ Puncte esențiale

• O populație B clonală nu stabilește singură subtipul bolii.

• Diagnosticul limfomului necesită, de regulă, țesut suficient pentru evaluarea arhitecturii.

• Puncția aspirativă cu ac fin este rareori suficientă pentru diagnosticul inițial complet.

• Corticosteroizii administrați înaintea biopsiei pot modifica sau chiar temporar steriliza aspectul histologic.

• Unele forme indolente nu necesită tratament imediat.

• O formă aparent indolentă se poate transforma într-un limfom agresiv.

• Citopeniile pot rezulta din infiltrare medulară, hipersplenism, autoimunitate, infecție sau toxicitate terapeutică.

• Tratamentul anti-CD20 poate produce reactivarea hepatitei B.

• Diagnosticul molecular poate redefini entitatea și tratamentul.

Simptome și diagnostic

✔ Manifestări clinice

Adenopatiile suspecte sunt frecvent:

• persistente;

• nedureroase;

• ferme;

• progresive;

• localizate cervical, supraclavicular, axilar, mediastinal, abdominal sau inghinal.

Dimensiunea ganglionului nu stabilește singură malignitatea. Ganglionii mici pot fi patologici, iar ganglionii mari pot avea cauze reactive.

Simptomele B sunt:

• febră inexplicabilă peste 38°C;

• transpirații nocturne profuze;

• scădere ponderală involuntară mai mare de 10% în șase luni.

Pot apărea și:

• fatigabilitate;

• prurit;

• sațietate precoce;

• disconfort abdominal;

• dispnee;

• tuse;

• dureri osoase;

• infecții recurente;

• echimoze sau sângerări;

• simptome neurologice;

• manifestări de hipervâscozitate.

✔ Prezentări particulare

LLC/SLL poate fi descoperită prin limfocitoză, adenopatii, splenomegalie, infecții recurente sau citopenii autoimune. Limfocitoza B clonală sub pragul diagnostic, în absența adenopatiilor, organomegaliei și citopeniilor atribuite bolii, poate reprezenta limfocitoză monoclonală B, nu LLC.

Limfomul folicular se prezintă frecvent prin adenopatii cu evoluție lentă. Creșterea bruscă a unei mase, apariția simptomelor B sau creșterea LDH pot sugera transformare histologică.

DLBCL produce de obicei o masă cu creștere rapidă, ganglionară sau extraganglionară, uneori asociată cu febră, scădere ponderală și deteriorare clinică accelerată.

Limfomul cu celule de manta poate afecta ganglionii, splina, măduva, sângele și tubul digestiv. Unele forme sunt indolente, dar majoritatea necesită o evaluare terapeutică atentă.

Limfomul de zonă marginală poate fi splenic, nodal sau extranodal. Manifestările depind de organul implicat și de eventuala infecție asociată.

Macroglobulinemia Waldenström poate determina:

• hipervâscozitate;

• cefalee;

• tulburări de vedere;

• vertij;

• epistaxis sau alte sângerări;

• neuropatie;

• crioglobulinemie;

• fenomen Raynaud;

• anemie și fatigabilitate.

Concentrația IgM nu stabilește singură diagnosticul și nu se corelează perfect cu severitatea simptomelor.

Limfomul Burkitt evoluează rapid, cu volum tumoral mare și risc important de sindrom de liză tumorală. Necesită diagnostic și tratament urgent.

✔ Semne de severitate („red flags”)

Compresii și urgențe mecanice:

• creșterea rapidă a unei mase ganglionare;

• dispnee, stridor sau compresie mediastinală;

• sindrom de venă cavă superioară;

• durere abdominală severă sau semne de ocluzie;

• suspiciune de compresie medulară.

Manifestări neurologice și vasculare:

• deficit neurologic nou;

• confuzie sau convulsii;

• hipervâscozitate simptomatică;

• cefalee severă asociată cu tulburări de vedere sau sângerări mucoase.

Urgențe hematologice, infecțioase și metabolice:

• citopenii severe simptomatice;

• hemoliză autoimună importantă;

• infecție severă sau sepsis;

• hipercalcemie simptomatică;

• insuficiență renală acută;

• LDH și acid uric mult crescute;

• suspiciune de sindrom de liză tumorală.

Semne de progresie sau transformare:

• simptome B nou apărute la un pacient cu limfom indolent;

• creșterea rapidă și disproporționată a unui ganglion;

• agravare clinică accelerată;

• suspiciune de transformare histologică.

✔ Examen clinic

Evaluarea trebuie să includă:

• toate ariile ganglionare accesibile;

• dimensiunea, consistența și mobilitatea ganglionilor;

• ficatul și splina;

• tegumentele și mucoasele;

• semnele de anemie, trombocitopenie sau hemoliză;

• semnele de infecție;

• circulația venoasă toracică;

• semnele de compresie;

• examen neurologic;

• statusul funcțional;

• evaluarea fragilității și comorbidităților.

✔ Analize inițiale

• Hemoleucogramă completă cu formulă leucocitară

• Frotiu sanguin periferic

• Reticulocite

• LDH

• Acid uric

• Funcție renală și hepatică

• Electroliți, calciu și fosfor

• Bilirubină, haptoglobină și test antiglobulinic direct dacă este suspectată hemoliza

• CRP și VSH, în contextul clinic adecvat

• Electroforeza proteinelor serice

• Imunofixare și imunoglobuline cantitative, când sunt indicate

• Lanțuri ușoare libere serice, în situații selectate

• Serologii pentru HBV, HCV și HIV

• Test de sarcină înaintea investigațiilor sau tratamentelor relevante

În bolile cu componentă IgM pot fi necesare:

• cuantificarea IgM;

• vâscozitate serică;

• crioglobuline;

• evaluare neurologică și oftalmologică.

✔ Confirmarea histopatologică

Pentru majoritatea limfoamelor, metoda preferată este:

• biopsia ganglionară excizională;

• biopsia incizională, dacă excizia completă nu este fezabilă;

• biopsia cu ac gros, când localizarea sau starea pacientului nu permit biopsie chirurgicală.

Proba trebuie să permită:

• evaluarea arhitecturii;

• examen histologic;

• imunohistochimie;

• citometrie în flux, când este indicată;

• teste citogenetice;

• FISH;

• analize moleculare;

• evaluarea proliferării celulare.

Puncția aspirativă cu ac fin poate orienta diagnosticul sau confirma o recidivă cunoscută în anumite situații, dar nu trebuie considerată automat suficientă pentru clasificarea inițială a unui limfom.

Când există suspiciunea de transformare, biopsia trebuie orientată către leziunea cu cea mai mare activitate metabolică sau cu cea mai rapidă creștere, nu neapărat către ganglionul cel mai accesibil.

✔ Imunofenotipare și biologie moleculară

Panelul este adaptat cazului și poate include:

• CD19;

• CD20;

• PAX5;

• CD5;

• CD10;

• CD23;

• CD30;

• CD38;

• CD79a;

• BCL2;

• BCL6;

• MUM1/IRF4;

• ciclina D1;

• SOX11;

• MYC;

• Ki-67;

• lanțuri ușoare kappa și lambda;

• markeri plasmocitari în cazurile cu diferențiere plasmocitară;

• EBER pentru identificarea EBV.

Testarea genetică poate urmări:

• rearanjamente MYC, BCL2 și BCL6;

• rearanjamentul IGH::BCL2;

• rearanjamentul IGH::CCND1;

• mutații TP53;

• statusul mutațional IGHV în LLC;

• MYD88 L265P și CXCR4 în limfomul limfoplasmocitar;

• alte anomalii definitorii ale entității suspectate.

Expresia crescută a proteinelor MYC și BCL2 la imunohistochimie nu este echivalentă cu demonstrarea rearanjamentelor genetice corespunzătoare. Un limfom „double-expressor” și un limfom cu rearanjamente genetice de tip „double-hit” nu sunt sinonime.

✔ Evaluarea LLC/SLL

În suspiciunea de LLC/SLL sunt importante:

• numărul limfocitelor B clonale;

• imunofenotipul sanguin;

• adenopatiile și organomegaliile;

• citopeniile atribuite infiltrării medulare;

• deleția 17p și statusul TP53;

• statusul mutațional IGHV înaintea stabilirii primei linii terapeutice;

• funcția renală și comorbiditățile.

Biopsia ganglionară nu este obligatorie în LLC tipică diagnosticată prin sânge periferic, dar devine importantă dacă diagnosticul este neclar sau există suspiciune de transformare Richter.

✔ Stadializare

Evaluarea extensiei bolii poate include:

• CT cervico-toraco-abdomino-pelvin;

• PET-CT pentru limfoamele avid-FDG, în special formele agresive și limfomul folicular;

• RMN pentru sistemul nervos central, coloană sau alte teritorii selectate;

• biopsie osteomedulară, când rezultatul poate modifica stadializarea sau tratamentul;

• puncție lombară și analiza lichidului cefalorahidian la pacienții cu simptome neurologice sau risc crescut de afectare SNC;

• endoscopie pentru anumite limfoame digestive;

• evaluare cardiacă înaintea tratamentelor cardiotoxice;

• evaluarea fertilității înaintea terapiilor gonadotoxice.

PET-CT nu este la fel de util în toate neoplaziile B mature. În LLC/SLL și unele limfoame indolente, indicația trebuie individualizată.

✔ Scoruri prognostice

Scorul utilizat depinde de entitatea diagnosticată:

• IPI, pentru limfoamele agresive, integrează vârsta, stadiul bolii, valoarea LDH, statusul funcțional și numărul localizărilor extranodale;

• FLIPI, pentru limfomul folicular, include vârsta, stadiul, hemoglobina, LDH și numărul ariilor ganglionare afectate;

• MIPI, pentru limfomul cu celule de manta, utilizează vârsta, statusul funcțional, LDH și numărul leucocitelor, iar unele variante integrează și indicele Ki-67;

• CLL-IPI, pentru LLC, include vârsta, stadiul clinic, beta-2-microglobulina, statusul mutațional IGHV și anomaliile TP53/deleția 17p;

• pentru macroglobulinemia Waldenström pot fi utilizate scoruri bazate pe vârstă, citopenii, beta-2-microglobulină și concentrația proteinei monoclonale;

• în limfoamele indolente sunt evaluate și criteriile de volum tumoral, simptomele și afectarea organelor.

Scorurile estimează riscul la nivel de grup și pot orienta strategia terapeutică, dar nu înlocuiesc diagnosticul histologic și evaluarea individuală.

✔ Diagnostic diferențial

• Adenopatii reactive

• Infecții cu EBV, CMV, HIV sau toxoplasmoză

• Tuberculoză și alte infecții cronice

• Boala zgârieturii de pisică

• Sarcoidoză

• Boli autoimune

• Limfocitoză reactivă

• Limfocitoză monoclonală B

• Leucemii acute sau neoplazii limfoide precursoare

• Limfom Hodgkin

• Neoplazii mature T/NK

• Neoplazii plasmocitare

• Metastaze ganglionare

• Timom și alte mase mediastinale

• Splenomegalie de cauză hepatică, infecțioasă sau mieloidă

• Gamapatii monoclonale fără limfom manifest

✔ Abordare practică

• Nu se administrează empiric corticosteroizi înaintea biopsiei, exceptând urgențele în care protejarea funcției vitale prevalează.

• Dacă este posibil, biopsia se efectuează înaintea începerii tratamentului.

• Proba trebuie analizată de un anatomopatolog cu experiență în hematopatologie.

• Diagnosticul trebuie formulat ca entitate exactă, nu doar „limfom B”.

• Rezultatele histologice discordante cu evoluția clinică impun revizuirea lamelor sau repetarea biopsiei.

• O adenopatie care dispare temporar după corticosteroizi nu exclude limfomul.

• În formele agresive trebuie evaluat riscul de liză tumorală înaintea tratamentului.

Tratament și prevenirea complicațiilor

✔ Principii generale

Tratamentul depinde de:

• entitatea histologică;

• caracterul indolent sau agresiv;

• stadiu;

• volumul tumoral;

• simptome;

• afectarea organelor;

• anomaliile moleculare;

• tratamentele anterioare;

• vârsta biologică;

• fragilitate;

• funcția renală, hepatică și cardiacă;

• preferințele pacientului.

Nu există o schemă unică pentru toate neoplaziile B mature.

✔ Supravegherea activă

Unele forme indolente asimptomatice pot fi urmărite fără tratament imediat, de exemplu:

• anumite limfoame foliculare cu volum tumoral redus;

• LLC fără criterii de boală activă;

• unele forme indolente de limfom cu celule de manta;

• macroglobulinemie Waldenström asimptomatică;

• anumite limfoame de zonă marginală.

Supravegherea activă nu înseamnă ignorarea bolii. Ea presupune:

• controale planificate;

• examen clinic;

• hemoleucogramă și analize relevante;

• reevaluare rapidă la apariția simptomelor;

• imagistică atunci când este justificată.

Tratamentul precoce al unei boli indolente fără indicație terapeutică nu îmbunătățește obligatoriu supraviețuirea și poate produce toxicitate inutilă.

✔ Anticorpi anti-CD20 și riscul reactivării HBV

Rituximab și alți anticorpi anti-CD20 sunt utilizați în numeroase neoplazii B, singuri sau în combinație cu chimioterapie, inhibitori de tirozin-kinază, inhibitori BCL2, medicamente imunomodulatoare sau alte terapii țintite.

Înaintea tratamentului anti-CD20 sunt necesare:

• HBsAg;

• anticorpi anti-HBc;

• anticorpi anti-HBs;

• evaluarea ADN-HBV când este indicată;

• stabilirea strategiei de profilaxie sau monitorizare.

Pacienții HBsAg-pozitivi necesită, de regulă, evaluare de specialitate și profilaxie antivirală începută înaintea sau concomitent cu terapia imunosupresoare.

La pacienții HBsAg-negativi și anti-HBc-pozitivi, infecția HBV anterioară nu trebuie considerată lipsită de risc. În cazul terapiilor cu risc înalt, precum anticorpii anti-CD20, este frecvent indicată profilaxia antivirală. În alte situații poate fi aleasă monitorizarea atentă a ADN-HBV și a transaminazelor, cu inițierea rapidă a tratamentului dacă apare reactivarea. Strategia și durata supravegherii se stabilesc împreună cu hematologia și hepatologia sau bolile infecțioase.

Reactivarea HBV poate produce hepatită severă sau fulminantă. Un rezultat HBsAg negativ nu exclude riscul dacă anticorpii anti-HBc sunt pozitivi.

✔ Limfoamele indolente

Opțiunile pot include:

• supraveghere activă;

• radioterapie pentru boala localizată;

• anticorp anti-CD20;

• imunochimioterapie;

• terapii țintite;

• tratamentul infecției asociate;

• terapii celulare în boala recidivată sau refractară selectată.

În limfomul folicular care răspunde la tratamentul inițial, întreținerea cu rituximab poate prelungi controlul bolii în anumite contexte, dar nu este obligatorie pentru fiecare pacient. Decizia trebuie să țină cont de schema de inducție, profunzimea răspunsului, riscul de recădere, infecțiile recurente, hipogamaglobulinemie, răspunsul vaccinal redus și preferințele pacientului. Durata și ritmul administrării sunt stabilite de hematolog conform strategiei terapeutice alese.

În limfomul MALT gastric asociat cu H. pylori, eradicarea bacteriei poate produce remisiunea limfomului în anumite cazuri. Persistența infecției, anomaliile biologice asociate rezistenței, diseminarea sau lipsa răspunsului impun alte strategii.

✔ LLC/SLL

Tratamentul se inițiază când apar criterii de boală activă, precum:

• insuficiență medulară progresivă;

• splenomegalie masivă, progresivă sau simptomatică;

• adenopatii masive, progresive sau simptomatice;

• creștere rapidă a limfocitozei;

• citopenii autoimune insuficient controlate;

• afectare extraganglionară simptomatică;

• simptome constituționale atribuite bolii.

O valoare mare a limfocitelor, izolată, nu reprezintă automat indicație terapeutică.

Tratamentul modern poate include:

• inhibitori BTK;

• inhibitori BCL2;

• anticorpi anti-CD20;

• combinații cu durată fixă;

• alte terapii țintite;

• terapii celulare în forme selectate.

Statusul TP53, deleția 17p, statusul IGHV, comorbiditățile și tratamentele anterioare influențează alegerea terapiei.

✔ Limfoamele agresive

Formele agresive necesită tratament rapid după obținerea diagnosticului complet. Pot fi utilizate:

• imunochimioterapie;

• tratamente adaptate entității moleculare;

• profilaxie sau tratament al afectării SNC;

• anticorpi conjugați;

• anticorpi bispecifici;

• terapie CAR-T;

• transplant autolog sau alogenic în situații selectate;

• radioterapie în anumite localizări.

În DLBCL și alte limfoame B de grad înalt, demonstrarea rearanjamentelor genetice relevante poate modifica încadrarea și strategia terapeutică.

✔ Limfomul cu celule de manta

Tratamentul depinde de vârstă, fragilitate și profilul biologic și poate include:

• imunochimioterapie;

• citarabină în schemele destinate pacienților eligibili;

• inhibitori BTK;

• întreținere anti-CD20;

• transplant autolog în anumite strategii;

• anticorpi bispecifici;

• terapie CAR-T;

• transplant alogenic în cazuri atent selectate.

Întreținerea anti-CD20 se stabilește în funcție de tratamentul de inducție, eligibilitatea pentru transplant, răspuns, toleranță și riscul infecțios. Durata nu trebuie extrapolată automat de la o strategie terapeutică la alta.

Variantele blastoide sau pleomorfe, indicele proliferativ crescut și anomaliile TP53 sunt asociate cu risc superior.

✔ Macroglobulinemia Waldenström

Tratamentul este indicat în prezența manifestărilor atribuite bolii, nu numai pe baza concentrației IgM.

Opțiunile pot include:

• inhibitori BTK;

• anticorpi anti-CD20;

• combinații imunochimioterapice;

• inhibitori de proteazom;

• alte terapii adaptate profilului molecular și clinic.

În hipervâscozitatea simptomatică este necesară plasmafereza urgentă. Aceasta reduce temporar IgM circulantă, dar nu tratează clona malignă și trebuie urmată de terapie sistemică.

Administrarea rituximabului poate produce o creștere tranzitorie a IgM — „IgM flare” — relevantă la pacienții cu hipervâscozitate sau valori foarte mari.

✔ Sindromul de liză tumorală

Riscul este crescut în:

• limfom Burkitt;

• alte limfoame foarte proliferative;

• volum tumoral mare;

• LDH crescut;

• afectare renală;

• sensibilitate mare anticipată la tratament;

• tratamente capabile să producă reducere tumorală rapidă.

Prevenția și tratamentul pot include:

• hidratare atent monitorizată;

• controlul electroliților;

• monitorizarea repetată a funcției renale;

• allopurinol sau rasburicază, în funcție de risc;

• supraveghere în spital;

• dializă în cazurile severe.

Sindromul de liză tumorală poate apărea și spontan, înaintea tratamentului.

✔ Prevenirea și tratamentul infecțiilor

Pacienții pot prezenta imunodeficiență prin boală și prin tratament. Măsurile se individualizează și pot include:

• vaccinare antigripală;

• vaccinare antipneumococică;

• vaccinare anti-COVID;

• vaccinare împotriva herpesului zoster cu vaccin nereplicativ;

• profilaxie antivirală;

• profilaxie împotriva Pneumocystis jirovecii;

• profilaxie antibacteriană sau antifungică în situații selectate;

• imunoglobuline intravenoase sau subcutanate la pacienții atent selectați cu hipogamaglobulinemie și infecții recurente severe.

Vaccinurile vii se evită în perioadele de imunodepresie semnificativă. Răspunsul la vaccin poate fi redus după terapia anti-CD20.

✔ Măsuri de suport

• Tratamentul anemiei și trombocitopeniei

• Managementul citopeniilor autoimune

• Controlul durerii

• Tratamentul grețurilor și al mucozitei

• Suport nutrițional

• Profilaxia trombozei, când este indicată

• Conservarea fertilității înaintea tratamentelor gonadotoxice

• Recuperare fizică

• Suport psihologic

• Îngrijiri paliative precoce în boala avansată, concomitent cu tratamentul oncologic

✔ Monitorizarea răspunsului

Monitorizarea poate include:

• examen clinic;

• hemoleucogramă;

• LDH și biochimie;

• evaluarea imunoglobulinelor;

• CT sau PET-CT;

• măduvă osoasă;

• boală minimă reziduală în anumite entități;

• teste moleculare;

• evaluarea toxicității;

• monitorizarea funcției cardiace;

• screening pentru infecții și neoplazii secundare.

O masă reziduală imagistică nu înseamnă obligatoriu boală activă. În limfoamele avid-FDG, răspunsul metabolic poate fi mai relevant decât dimensiunea reziduală.

✔ Măsuri pentru pacienți

• Respectarea controalelor chiar în absența simptomelor

• Raportarea febrei și a semnelor de infecție

• Evitarea automedicației cu antibiotice sau corticosteroizi

• Comunicarea tuturor medicamentelor și suplimentelor

• Menținerea unei igiene orale adecvate

• Activitate fizică adaptată toleranței

• Evitarea contactului apropiat cu persoane cu infecții transmisibile în perioadele de neutropenie

• Solicitarea recomandării medicale înaintea vaccinării

• Raportarea rapidă a adenopatiilor în creștere, dispneei, sângerărilor sau simptomelor neurologice

Situații speciale și prognostic

✔ Transformarea histologică

Unele neoplazii indolente se pot transforma într-un limfom agresiv. Exemplele includ:

• transformarea limfomului folicular în DLBCL;

• transformarea Richter a LLC/SLL;

• transformarea unor limfoame de zonă marginală;

• progresia limfomului limfoplasmocitar către o formă agresivă.

Semne sugestive:

• creșterea rapidă și disproporționată a unui ganglion;

• apariția simptomelor B;

• deteriorarea rapidă a stării generale;

• LDH în creștere;

• hipercalcemie;

• afectare extranodală nouă;

• răspuns neuniform la tratament.

Transformarea nu trebuie presupusă doar clinic. Este necesară, dacă este fezabil, o nouă biopsie.

✔ Afectarea sistemului nervos central

Afectarea SNC poate fi primară sau secundară și se poate manifesta prin:

• deficit neurologic focal;

• tulburări cognitive;

• cefalee persistentă;

• crize epileptice;

• tulburări de vedere;

• neuropatii craniene;

• afectare medulară;

• meningism.

Evaluarea poate necesita:

• RMN cerebral și/sau medular cu contrast;

• examinarea lichidului cefalorahidian;

• citologie și citometrie în flux;

• evaluare oftalmologică;

• biopsie cerebrală în leziunile primare neclare.

Corticosteroizii pot reduce rapid leziunile limfomatoase cerebrale și pot compromite randamentul biopsiei. Dacă starea neurologică permite, biopsia trebuie obținută înaintea corticoterapiei.

✔ Citopenii autoimune

LLC și alte neoplazii B pot asocia:

• anemie hemolitică autoimună;

• trombocitopenie imună;

• aplazie eritroidă pură;

• neutropenie autoimună.

Citopenia autoimună trebuie diferențiată de infiltrarea medulară, hipersplenism, infecții, deficit nutrițional și toxicitatea tratamentului, deoarece managementul diferă.

✔ Hipervâscozitatea

Hipervâscozitatea este întâlnită mai ales în bolile cu IgM monoclonală și poate produce:

• cefalee;

• tulburări de vedere;

• amețeli;

• confuzie;

• ataxie;

• epistaxis;

• sângerări gingivale;

• dispnee;

• insuficiență cardiacă;

• comă.

Reprezintă o urgență medicală. Plasmafereza nu trebuie amânată la un pacient simptomatic pentru a aștepta toate rezultatele de laborator.

✔ Sarcina

Diagnosticul în sarcină necesită colaborare între hematologie, medicină internă, obstetrică, neonatologie și radiologie. Se individualizează:

• momentul biopsiei;

• metoda de stadializare;

• necesitatea imediată a tratamentului;

• alegerea medicamentelor;

• riscurile fetale în funcție de trimestru;

• momentul nașterii;

• conservarea fertilității viitoare.

O boală agresivă nu trebuie lăsată să progreseze exclusiv din cauza sarcinii, dar tratamentul necesită planificare într-un centru experimentat.

✔ Vârstnici și pacienți fragili

Vârsta cronologică nu este suficientă pentru alegerea tratamentului. Sunt importante:

• statusul funcțional;

• fragilitatea;

• funcția cognitivă;

• nutriția;

• comorbiditățile;

• polimedicația;

• riscul de cădere;

• suportul familial;

• obiectivele pacientului.

Reducerea empirică a tratamentului numai pe baza vârstei poate compromite controlul bolii, iar tratamentul intensiv neadaptat fragilității poate produce toxicitate severă.

✔ Erori frecvente de evitat

• Considerarea tuturor adenopatiilor drept reactive

• Amânarea biopsiei unei adenopatii progresive

• Diagnosticarea unui „limfom B” fără subtipizare

• Utilizarea puncției aspirative cu ac fin ca unic test în diagnosticul inițial

• Administrarea corticosteroizilor înaintea biopsiei fără o indicație vitală

• Confundarea unei populații B clonale mici cu o neoplazie care necesită tratament

• Inițierea tratamentului LLC numai pentru limfocitoză

• Tratamentul automat al tuturor limfoamelor indolente asimptomatice

• Omiterea testării TP53 înaintea tratamentului LLC

• Confundarea suprarexpresiei proteice MYC/BCL2 de tip „double-expressor” cu rearanjamentele genetice de tip „double-hit”

• Omiterea testării pentru hepatita B înaintea terapiei anti-CD20

• Considerarea HBsAg negativ drept excludere a riscului de reactivare HBV

• Considerarea unei ecografii normale drept excludere a adenopatiilor profunde

• Interpretarea unei mase reziduale drept boală activă fără evaluarea adecvată

• Ignorarea creșterii rapide a unui singur ganglion la un pacient cu boală indolentă

• Presupunerea transformării histologice fără biopsie

• Confundarea macroglobulinemiei Waldenström cu mielomul multiplu

• Considerarea tuturor bolilor cu diferențiere plasmocitară drept neoplazii plasmocitare

• Omiterea profilaxiei sindromului de liză tumorală în bolile cu risc crescut

• Utilizarea repetată a imagisticii fără indicație clinică

✔ Follow-up

Frecvența și conținutul controalelor depind de subtip și tratament. Urmărirea poate viza:

• recăderea;

• progresia;

• transformarea histologică;

• citopeniile;

• imunodeficiența;

• infecțiile;

• toxicitatea cardiacă;

• neuropatia;

• afectarea renală;

• neoplaziile secundare;

• efectele endocrine și metabolice;

• fertilitatea;

• sănătatea psihologică.

Imagistica repetată de rutină nu este necesară în aceeași măsură pentru toate bolile și nu trebuie să înlocuiască evaluarea clinică.

✔ Prognostic

Prognosticul variază considerabil. Este influențat de:

• entitatea histologică;

• stadiu;

• indicele proliferativ;

• LDH;

• volumul tumoral;

• vârstă și status funcțional;

• afectarea extranodală;

• anomaliile genetice;

• statusul TP53;

• răspunsul metabolic și molecular;

• durata răspunsului;

• posibilitatea administrării terapiilor ulterioare;

• complicațiile infecțioase;

• transformarea histologică.

Multe limfoame agresive pot fi vindecate prin tratament inițial adecvat. Unele boli indolente nu sunt în mod obișnuit eradicate prin terapia standard, dar pot fi controlate timp îndelungat. „Indolent” nu înseamnă benign, iar „agresiv” nu înseamnă automat incurabil.

✔ Mesaj-cheie pentru pacienți

• O adenopatie persistentă sau în creștere trebuie evaluată medical.

• Diagnosticul exact necesită frecvent biopsie, nu doar analize de sânge.

• Nu toate limfoamele necesită tratament imediat.

• Alegerea tratamentului depinde de subtipul biologic, nu doar de dimensiunea ganglionilor.

• Febra inexplicabilă, transpirațiile nocturne și scăderea ponderală sunt semnale importante.

• Creșterea rapidă a unei adenopatii poate indica o formă agresivă sau transformarea unei boli cunoscute.

• Infecțiile pot deveni severe din cauza bolii sau tratamentului și trebuie raportate precoce.

• Monitorizarea regulată rămâne necesară chiar dacă boala este stabilă sau în remisiune.

✔ Când este necesară prezentarea imediată la urgență

Mergi imediat la cel mai apropiat spital dacă apar:

• dificultate importantă la respirație sau umflarea feței și gâtului;

• durere toracică sau palpitații severe;

• tulburări neurologice cu debut brusc, precum slăbiciunea membrelor, tulburările de vedere, confuzia sau convulsiile;

• slăbiciune progresivă a membrelor ori pierderea controlului vezical sau intestinal;

• febră în timpul chimioterapiei sau în context de neutropenie cunoscută;

• sângerare importantă;

• paloare accentuată asociată cu dispnee, amețeală sau lipotimie;

• reducerea marcată a cantității de urină;

• vărsături persistente sau durere abdominală severă;

• cefalee severă, tulburări de vedere și sângerări mucoase sugestive pentru hipervâscozitate;

• agravare rapidă după începerea tratamentului;

• deteriorarea bruscă a stării generale.

➡️ Programează un consult de Medicină Internă la NeuroHope pentru evaluarea adenopatiilor persistente, limfocitozei, splenomegaliei, citopeniilor sau simptomelor constituționale și pentru coordonarea investigațiilor hematologice necesare.