Tumori hepatice primare

Tumorile hepatice primare sunt neoplasme care se dezvoltă din hepatocite, epiteliul biliar intrahepatic, celulele vasculare sau alte componente ale ficatului. Ele trebuie diferențiate de metastazele hepatice, care sunt mult mai frecvente. Cele două entități majore la adult sunt carcinomul hepatocelular (HCC) și colangiocarcinomul intrahepatic (iCCA); carcinomul combinat hepatocelular–colangiocarcinom și tumorile vasculare, mezenchimale ori embrionare sunt rare și necesită algoritmi proprii.

Conduita nu este determinată numai de dimensiunea și extensia tumorii. În HCC trebuie evaluate simultan funcția hepatică, hipertensiunea portală, statusul de performanță și posibilitatea transplantului. În iCCA, rezecabilitatea și profilarea moleculară au rol central. Diagnosticul și tratamentul trebuie stabilite într-o echipă cu expertiză hepatologică, oncologică, radiologică intervențională, chirurgicală și de transplant.

Considerații generale

✔ Definiție și delimitare clinică

Categoria cod [2C12] ICD-11 include neoplasmele maligne primare ale ficatului și ale căilor biliare intrahepatice. Principalele entități sunt:

• carcinomul hepatocelular;

• colangiocarcinomul intrahepatic;

• carcinomul combinat hepatocelular–colangiocarcinom;

• carcinomul hepatocelular fibrolamelar;

• angiosarcomul hepatic;

• hemangioendoteliomul epitelioid hepatic;

• hepatoblastomul și alte tumori embrionare, predominant pediatrice;

• alte tumori hepatice primare foarte rare.

Tumorile hilare și extrahepatice ale căilor biliare, tumorile veziculei biliare și metastazele hepatice nu sunt tumori hepatice primare din aceeași categorie clinică și nu trebuie incluse automat în algoritmul HCC sau iCCA.

✔ Principalele entități și biologia lor

Carcinomul hepatocelular derivă din hepatocite și apare, în majoritatea cazurilor, pe fondul unei hepatopatii cronice. Ciroza este principalul teren de risc, indiferent de etiologie, dar HCC poate apărea și fără ciroză, în special în infecția cronică cu virus hepatitic B și în unele boli metabolice.

Colangiocarcinomul intrahepatic derivă din epiteliul arborelui biliar situat proximal de ramurile biliare de ordinul al doilea. Poate avea fenotip de duct biliar mic sau mare, cu diferențe morfologice și moleculare. Nu trebuie confundat cu colangiocarcinomul perihilar, chiar dacă o tumoră intrahepatică voluminoasă ajunge secundar la hil.

Carcinomul combinat hepatocelular–colangiocarcinom conține diferențiere hepatocitară și biliară autentică în aceeași tumoră. Imagistica poate sugera un fenotip mixt, dar diagnosticul definitiv este histologic. O biopsie limitată poate eșantiona o singură componentă și poate produce clasificare eronată.

Carcinomul fibrolamelar apare de regulă la adolescenți și adulți tineri, adesea într-un ficat fără ciroză și fără creșterea marcată a AFP. Fuziunea DNAJB1–PRKACA este caracteristică și poate susține diagnosticul în cazurile dificile.

✔ Fiziopatologie și căi de diseminare

Inflamația cronică, necroza și regenerarea repetată, fibroza, stresul oxidativ și instabilitatea genomică favorizează carcinogeneza hepatocitară. În infecția cu HBV, integrarea ADN-ului viral și efectele oncogene virale pot contribui la HCC chiar înaintea cirozei. În boala hepatică steatotică asociată disfuncției metabolice, insulinorezistența, lipotoxicitatea și inflamația metabolică participă la carcinogeneză.

HCC se poate disemina:

• prin invazie microvasculară sau macrovasculară, mai ales în ramurile portale și venele hepatice;

• prin apariția de noduli sateliți și metastaze intrahepatice;

• hematogen, către plămân, os, suprarenale și alte organe;

• mai rar, limfatic sau prin invazie directă.

iCCA se caracterizează frecvent prin stromă desmoplazică, invazie limfatică și perineurală. Se poate extinde prin:

• invazie intrahepatică și vasculară;

• metastaze ganglionare regionale;

• diseminare peritoneală;

• metastaze pulmonare, osoase sau în alte organe.

✔ Epidemiologie

Cancerul hepatic rămâne una dintre principalele cauze de mortalitate prin cancer la nivel mondial. Distribuția sa reflectă prevalența HBV, HCV, consumului nociv de alcool, bolii hepatice steatotice și accesului la prevenție și supraveghere.

HCC reprezintă majoritatea tumorilor hepatice primare la adult. iCCA este mai rar, dar incidența raportată a crescut în numeroase regiuni. Frecvența și etiologia diferă geografic, iar eticheta „cancer hepatic” din registre poate reuni HCC și tumorile căilor biliare intrahepatice.

✔ Factori de risc pentru HCC

Factorii majori sunt:

• ciroza de orice etiologie;

• infecția cronică cu HBV, cu sau fără ciroză;

• infecția cronică cu HCV, mai ales în prezența fibrozei avansate sau cirozei;

• boala hepatică asociată consumului de alcool;

• boala hepatică steatotică asociată disfuncției metabolice;

• hemocromatoza ereditară;

• deficitul de alfa-1 antitripsină;

• unele boli colestatice, autoimune și metabolice cu fibroză avansată;

• expunerea alimentară la aflatoxine în zonele endemice;

• fumatul, obezitatea și diabetul zaharat, care pot amplifica riscul.

Obținerea răspunsului viral susținut după tratamentul HCV sau supresia HBV reduce riscul de HCC, dar nu îl anulează la pacientul cu ciroză ori risc rezidual important.

✔ Factori de risc pentru iCCA

Factorii recunoscuți includ:

• colangita sclerozantă primitivă;

• chisturile coledociene și boala Caroli;

• litiaza intrahepatică și inflamația biliară cronică;

• infestările hepatobiliare cu trematode în zonele endemice;

• ciroza, HBV și HCV;

• unele boli hepatice metabolice;

• expuneri profesionale istorice, inclusiv la anumite substanțe carcinogene;

• antecedentele de malformații sau inflamație cronică a arborelui biliar.

Majoritatea pacienților cu iCCA nu au însă un factor de risc identificabil.

✔ Predispoziții ereditare și contexte speciale

Evaluarea genetică poate fi indicată la vârstă neobișnuit de mică, în prezența mai multor neoplazii, a agregării familiale sau a unor trăsături sindromice. Pot fi relevante:

• sindromul Lynch;

• sindroamele asociate variantelor BRCA1, BRCA2 sau PALB2;

• polipoza adenomatoasă familială, în special în contextul hepatoblastomului pediatric;

• hemocromatoza ereditară și alte boli metabolice monogenice;

• predispozițiile rare la tumori vasculare sau mezenchimale.

O alterare identificată prin secvențiere tumorală nu este automat germinală. Suspiciunea trebuie confirmată prin consiliere și testare genetică dedicată.

✔ Spectru clinic

Tumorile mici pot fi asimptomatice și descoperite prin supraveghere sau incidental. Manifestările posibile includ:

• durere sau presiune în hipocondrul drept;

• scădere ponderală, anorexie și fatigabilitate;

• hepatomegalie sau masă abdominală;

• decompensare nouă a cirozei;

• ascită, edeme, encefalopatie sau hemoragie variceală;

• icter, mai ales în obstrucția biliară, boala avansată sau insuficiența hepatică;

• febră ori sindrom inflamator;

• durere osoasă, tuse sau alte simptome metastatice;

• rar, ruptură tumorală cu hemoperitoneu și șoc.

iCCA poate debuta prin durere, scădere ponderală și sindrom colestatic. Icterul este mai puțin precoce decât în colangiocarcinomul perihilar sau distal.

✔ Puncte esențiale

• O formațiune hepatică la un pacient cu cancer cunoscut nu este automat metastază, iar una la un pacient cirotic nu este automat HCC.

• Diagnosticul neinvaziv al HCC este valid numai într-o populație cu risc și pe baza unui protocol imagistic dinamic acceptat.

• AFP normală nu exclude HCC, iar AFP crescută nu confirmă singură diagnosticul; interpretarea se face împreună cu imagistica multiphasică și contextul hepatologic.

• În ficatul non-cirotic, în imaginile atipice sau când diagnosticul schimbă radical tratamentul, biopsia are un rol esențial.

• Funcția hepatică și hipertensiunea portală pot limita tratamentul chiar când tumora pare tehnic rezecabilă.

• Biopsia iCCA trebuie să ofere țesut suficient pentru histologie și profilare moleculară, atunci când este sigur și relevant.

• Rezecabilitatea, transplantabilitatea și operabilitatea sunt evaluări diferite.

• Ablația, embolizarea, radioterapia internă și radioterapia externă nu sunt interschimbabile; selecția depinde de stadiu, anatomie, funcția hepatică și obiectiv.

• Tratamentul bolii hepatice de fond continuă în paralel cu tratamentul oncologic.

Manifestări clinice, diagnostic și stadializare

✔ Semne de alarmă și prezentări urgente

Necesită evaluare rapidă:

• o leziune hepatică nouă la un pacient cu ciroză, HBV cronic sau alt risc înalt;

• creșterea progresivă a AFP ori a unei leziuni cunoscute;

• decompensarea neexplicată a unei hepatopatii anterior stabile;

• icterul nou, coluria sau scaunele acolice;

• scăderea ponderală și durerea persistentă în hipocondrul drept;

• tromboza portală nouă, care trebuie diferențiată între tromb bland și invazie tumorală.

Necesită prezentare imediată la urgență:

• durerea abdominală bruscă, lipotimia, hipotensiunea sau distensia abdominală, cu suspiciune de ruptură și hemoperitoneu;

• hematemeza sau melena;

• febra cu frison și icter, cu suspiciune de colangită;

• encefalopatia hepatică;

• ascita rapid progresivă cu durere sau febră;

• dispneea, hipoxemia, sepsisul sau deteriorarea rapidă a stării generale;

• toxicitatea severă după tratament locoregional sau sistemic.

✔ Evaluarea clinică inițială

Anamneza trebuie să documenteze:

• etiologia și durata bolii hepatice;

• episoadele anterioare de ascită, encefalopatie sau hemoragie variceală;

• tratamentul HBV/HCV și răspunsul virologic;

• consumul de alcool, fumatul și factorii metabolici;

• colangita sclerozantă, litiaza intrahepatică și anomaliile biliare;

• istoricul oncologic personal și familial;

• simptomele, pierderea ponderală și statusul nutrițional;

• medicația, inclusiv anticoagulantele, antiagregantele și produsele hepatotoxice;

• bolile cardiovasculare, renale și autoimune;

• eligibilitatea potențială pentru chirurgie sau transplant.

Examenul clinic urmărește:

• statusul de performanță și fragilitatea;

• hepatomegalia și masa hepatică;

• icterul și semnele de colestază;

• ascita, edemele și circulația colaterală;

• splenomegalia și alte indicii de hipertensiune portală;

• sarcopenia și malnutriția;

• encefalopatia;

• adenopatiile și semnele de boală metastatică.

✔ Analize de laborator

Evaluarea inițială include, adaptat contextului:

• hemoleucogramă și trombocite;

• AST, ALT, fosfatază alcalină, GGT și bilirubină;

• albumină;

• INR/timp de protrombină;

• creatinină, uree, sodiu și potasiu;

• glicemie și profil metabolic;

• serologii și încărcătură virală pentru HBV/HCV, când sunt relevante;

• AFP;

• CA 19-9 și CEA în suspiciunea de iCCA;

• teste suplimentare pentru etiologia hepatopatiei.

AFP, CA 19-9 și CEA sunt markeri complementari. Niciunul nu poate confirma sau exclude singur diagnosticul. CA 19-9 poate crește în colestază sau colangită și poate fi absent la persoanele cu fenotip Lewis-negativ.

AFP-L3, DCP/PIVKA-II și scoruri compozite precum GALAD pot crește performanța stratificării riscului sau a detecției în anumite contexte, dar nu înlocuiesc ecografia, CT/RMN multiphasic ori criteriile imagistice standard. GALAD combină sexul, vârsta, AFP, AFP-L3 și DCP/PIVKA-II; utilitatea sa este promițătoare, însă folosirea de rutină depinde de ghid, disponibilitatea locală și evaluarea hepatologică.

✔ Evaluarea sarcopeniei și fragilității

Sarcopenia nu trebuie apreciată numai vizual sau prin greutatea corporală, deoarece ascita și edemele pot masca pierderea musculară. O metodă practică este evaluarea oportunistă pe CT la nivelul vertebrei L3, prin indicele musculaturii scheletice raportat la înălțime. Praguri utilizate frecvent în ciroză sunt aproximativ <50 cm²/m² la bărbați și <39 cm²/m² la femei, dar rezultatul trebuie interpretat în funcție de tehnica de segmentare și populația de referință.

Sarcopenia se asociază cu risc postoperator crescut, toleranță terapeutică mai redusă și prognostic nefavorabil și contribuie la evaluarea riscului înaintea transplantului. Nu trebuie însă utilizată izolat pentru excluderea unui pacient de la transplant; trebuie să conducă la evaluare nutrițională și funcțională, preabilitare și monitorizare adaptată.

Funcția hepatică trebuie descrisă prin date obiective și scoruri validate. Child–Pugh, MELD/MELD-Na și ALBI oferă informații diferite; niciun scor nu înlocuiește evaluarea clinică a decompensării și a hipertensiunii portale.

✔ Supravegherea pentru HCC

Persoanele cu risc suficient de mare trebuie incluse într-un program structurat. În mod obișnuit, supravegherea se face la interval de aproximativ 6 luni, prin ecografie hepatică efectuată de personal cu experiență, cu sau fără AFP conform ghidului și profilului de risc utilizat.

Supravegherea este relevantă în special pentru:

• majoritatea pacienților cu ciroză care ar putea beneficia de tratament;

• anumite grupuri cu HBV cronic fără ciroză, selectate după vârstă, origine, istoric familial și scoruri de risc;

• unele persoane cu fibroză avansată, în funcție de etiologie și riscul individual.

Ecografia poate avea sensibilitate redusă în obezitate, ficat foarte nodular sau steatoză marcată. În aceste situații se poate utiliza o strategie alternativă cu RMN sau CT în centre specializate, fără a transforma CT-ul repetat într-o soluție universală din cauza iradierii și contrastului.

O leziune subcentimetrică detectată la supraveghere este, de regulă, reevaluată la interval scurt. O leziune de cel puțin 1 cm sau un rezultat suspect necesită imagistică multiphasică de diagnostic.

✔ Imagistica de diagnostic

Investigațiile centrale sunt:

• CT hepatic multiphasic cu contrast;

• RMN hepatic dinamic cu contrast extracelular sau hepatobiliar;

• ecografia cu contrast, în situații selectate și în centre cu experiență;

• CT toracic pentru stadializare;

• RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT sau alte explorări numai când există indicație clinică.

Protocolul trebuie să surprindă faza arterială hepatică și fazele portală și tardivă. Pentru HCC sunt relevante hiperîncărcarea arterială non-periferică, washout-ul, capsula și creșterea prag. Raportul trebuie să descrie:

• numărul, dimensiunea și segmentele leziunilor;

• relația cu vasele și căile biliare;

• invazia macrovasculară;

• nodulii sateliți;

• adenopatiile și boala extrahepatică;

• semnele de hipertensiune portală și volumul hepatic restant estimat.

✔ LI-RADS și limitele diagnosticului neinvaziv

LI-RADS standardizează evaluarea leziunilor la pacienții cu risc înalt pentru HCC. Categoria LR-5 indică probabilitate foarte mare de HCC și poate permite diagnosticul fără biopsie în contextul potrivit. Categoriile intermediare necesită integrarea dimensiunii, evoluției și contextului clinic. LR-M sugerează malignitate, dar nu specific HCC, și impune frecvent biopsie.

LI-RADS nu trebuie aplicat mecanic:

• persoanelor fără populație de risc validată;

• pacienților pediatrici;

• anumitor hepatopatii vasculare sau congenitale în care performanța criteriilor diferă;

• pentru a evita biopsia când există suspiciune de iCCA, tumoră combinată sau metastază.

În ficatul fără ciroză, o imagine „tipică” nu are aceeași valoare predictivă ca într-o populație cu risc înalt. Confirmarea histologică este frecvent necesară înaintea tratamentului.

✔ Biopsia hepatică

Biopsia este indicată când:

• imagistica nu îndeplinește criteriile neinvazive;

• pacientul nu aparține unei populații în care diagnosticul imagistic de HCC este validat;

• se suspectează iCCA, carcinom combinat, metastază, limfom sau altă tumoră;

• histologia și profilul molecular pot modifica tratamentul sistemic;

• diagnosticul rămâne discordant după revizuirea imagistică.

Biopsia nu este obligatorie pentru orice HCC tipic diagnosticat neinvaziv, dar nici nu trebuie evitată dogmatic. Riscul de hemoragie și însămânțare pe traiect este mic, dar real; abordul trebuie planificat împreună cu radiologul intervenționist, mai ales la candidatul la transplant.

O biopsie negativă nu exclude cancerul dacă ținta a fost mică, necrotică sau heterogenă. Se recomandă revizuirea imaginii, a adecvării probei și, după caz, repetarea biopsiei sau urmărirea strânsă.

✔ Anatomie patologică și profil molecular

Raportul pentru HCC rezecat trebuie să includă:

• tipul și gradul histologic;

• numărul și dimensiunea nodulilor;

• marginile;

• invazia microvasculară și macrovasculară;

• nodulii sateliți;

• raportul cu ficatul non-tumoral și stadiul patologic.

Imunohistochimia poate utiliza, în funcție de caz, arginază-1, HepPar-1, glicoproteina canaliculară policlonal CEA/CD10, glypican-3 și alți markeri. Niciun marker izolat nu trebuie interpretat în afara morfologiei.

iCCA necesită confirmarea diferențierii biliare și excluderea unei metastaze adenocarcinomatoase. CK7 și CK19 sunt frecvent pozitive, dar nu sunt specifice. Corelarea cu endoscopia, imagistica și istoricul clinic este esențială.

În iCCA avansat sau recidivat trebuie planificată precoce profilarea moleculară, ideal printr-un panel care poate identifica:

• fuziuni sau rearanjamente FGFR2;

• mutații IDH1;

• BRAF V600E;

• amplificare/supraexpresie HER2;

• MSI-H/dMMR și încărcătură mutațională crescută, când este relevantă;

• fuziuni NTRK și RET;

• alte alterări acționabile sau eligibile pentru studii clinice.

ADN-ul tumoral circulant poate completa analiza când țesutul este insuficient, dar un rezultat negativ nu exclude o alterare, mai ales în boala cu eliminare redusă de ADN tumoral.

✔ Diagnosticul diferențial

Trebuie diferențiate:

• metastazele hepatice;

• hemangiomul, hiperplazia nodulară focală și adenomul hepatocelular;

• nodulii regenerativi și displazici;

• abcesul hepatic și leziunile inflamatorii;

• angiomiolipomul și alte tumori mezenchimale;

• limfomul hepatic;

• carcinomul combinat hepatocelular–colangiocarcinom;

• tumorile neuroendocrine metastatice;

• trombul portal bland versus trombul tumoral.

Adenomul hepatocelular este benign, dar unele subtipuri au risc de hemoragie sau transformare malignă. Sexul masculin, dimensiunea, creșterea și activarea β-cateninei pot modifica indicația de rezecție. Hiperplazia nodulară focală tipică nu trebuie tratată oncologic.

✔ Stadializarea HCC

Pentru HCC, sistemul BCLC integrează:

• încărcătura tumorală;

• invazia vasculară și diseminarea extrahepatică;

• funcția hepatică;

• statusul de performanță;

• opțiunile terapeutice cu beneficiu demonstrat.

Stadiile sunt, în linii mari:

• BCLC 0 — tumoră foarte precoce;

• BCLC A — boală precoce, potențial curabilă;

• BCLC B — boală intermediară, heterogenă;

• BCLC C — invazie vasculară, diseminare extrahepatică sau status tumoral avansat compatibil cu tratament sistemic;

• BCLC D — funcție hepatică terminală și/sau status funcțional sever, fără opțiune de transplant.

TNM trebuie raportat pentru anatomia extensiei și piesa operatorie, dar nu înlocuiește BCLC în alegerea tratamentului HCC. BCLC nu trebuie aplicat rigid: transplantul, downstaging-ul, radioembolizarea, radioterapia stereotactică și terapiile sistemice moderne necesită decizie individualizată.

✔ Stadializarea iCCA

iCCA se stadializează prin TNM specific, pe baza:

• numărului și dimensiunii tumorilor;

• invaziei vasculare;

• invaziei viscerale și perforării peritoneului visceral;

• statusului ganglionar;

• metastazelor la distanță.

Rezectabilitatea depinde suplimentar de posibilitatea obținerii unei rezecții complete cu volum hepatic restant funcțional adecvat și cu păstrarea fluxului vascular și drenajului biliar.

Tratament

✔ Principii generale

Planul trebuie stabilit înaintea tratamentului într-o comisie multidisciplinară care poate include hepatologie, chirurgie hepatobiliopancreatică și transplant, oncologie medicală, radiologie diagnostică și intervențională, radioterapie, anatomie patologică și îngrijiri suportive.

Obiectivele posibile sunt:

• tratament curativ prin rezecție, transplant sau ablație;

• downstaging ori bridging către transplant;

• control locoregional;

• prelungirea supraviețuirii prin tratament sistemic;

• controlul simptomelor și menținerea funcției hepatice.

Tratarea HCC fără tratarea hepatopatiei reduce șansele de succes. Trebuie optimizate simultan:

• terapia antivirală;

• abstinența de la alcool;

• controlul metabolic;

• ascita, encefalopatia și hipertensiunea portală;

• nutriția și sarcopenia;

• profilaxia infecțiilor și a hemoragiei variceale, când este indicată.

✔ Rezecția hepatică în HCC

Rezecția este tratament curativ la pacienți selectați cu:

• tumoră localizată și rezecabilă;

• rezervă hepatică suficientă;

• volum hepatic restant adecvat;

• absența unei hipertensiuni portale sau decompensări care face riscul inacceptabil;

• status funcțional compatibil cu intervenția.

În ficatul non-cirotic se pot efectua rezecții mai ample dacă volumul restant este adecvat. În ciroză, amploarea rezecției trebuie limitată și evaluarea hipertensiunii portale este esențială. Trombocitopenia, splenomegalia și varicele sunt indicii indirecte; gradientul presional venos hepatic și testele funcționale pot fi utile în cazuri selectate.

Se urmăresc margini negative și conservarea parenchimului. Rezecția anatomică poate fi preferată în anumite situații, dar prioritatea rămâne echilibrul dintre controlul tumoral și riscul de insuficiență hepatică postoperatorie.

Recidiva după rezecție este frecventă, iar supravegherea imagistică și hepatologică este obligatorie și după rezecție sau ablație cu intenție curativă. Nu există în prezent o terapie adjuvantă sistemică standard după rezecția sau ablația HCC. Beneficiul inițial raportat pentru atezolizumab–bevacizumab în studiul IMbrave050 nu s-a menținut la urmărirea prelungită; asocierea nu este recomandată de rutină în context adjuvant. Participarea la studii clinice poate fi discutată.

✔ Transplantul hepatic pentru HCC

Transplantul tratează simultan tumora și ficatul cirotic. Criteriile Milan clasice sunt:

• un singur HCC de maximum 5 cm; sau

• până la trei leziuni, fiecare de maximum 3 cm;

• fără invazie macrovasculară și fără metastaze extrahepatice.

Unele programe folosesc criterii extinse validate, biomarkeri și răspunsul la tratamentul locoregional. Selecția depinde de protocolul centrului și regulile de alocare.

Bridging-ul reduce riscul de progresie pe lista de transplant. Downstaging-ul urmărește reducerea unei boli inițial dincolo de criterii într-o zonă acceptabilă, urmată de o perioadă de stabilitate biologică. Simplul fapt că dimensiunile ajung sub un prag nu garantează eligibilitatea; AFP, invazia vasculară, răspunsul și dinamica bolii contează.

Utilizarea inhibitorilor punctelor de control imun înaintea transplantului necesită prudență din cauza riscului de rejet și pierdere a grefei. Intervalul de întrerupere și eligibilitatea trebuie decise într-un centru de transplant.

✔ Ablația

Ablația termică prin radiofrecvență sau microunde poate fi curativă în HCC mic, când rezecția nu este necesară sau nu este posibilă. Eficiența este maximă pentru leziuni mici, accesibile și aflate la distanță sigură de căi biliare majore, viscere și vase care pot produce efect de disipare termică.

Alte metode, precum injectarea percutană cu etanol sau electroporația ireversibilă, au indicații selective. Dacă ablația completă nu poate fi obținută în siguranță, trebuie analizate rezecția, radioterapia stereotactică sau alt tratament locoregional.

✔ TACE, TARE și radioterapia în HCC

Chemoembolizarea transarterială (TACE) este utilizată mai ales în HCC intermediar, predominant hepatic, fără invazie vasculară majoră sau disfuncție hepatică avansată. Selecția atentă este esențială; TACE repetată în absența beneficiului poate deteriora funcția hepatică și întârzia terapia sistemică.

BCLC-B este un stadiu intermediar heterogen, nu o indicație automată pentru TACE și nici pentru repetarea ei. Distribuția și volumul tumoral, posibilitatea embolizării selective, funcția hepatică, hipertensiunea portală, statusul general, riscul de decompensare și eligibilitatea pentru transplant sau downstaging orientează alegerea între TACE, TARE în cazuri selectate, tratament sistemic ori îngrijire predominant simptomatică. Criteriul „up-to-seven” și subclasificările Bolondi/Kinki pot oferi informații prognostice suplimentare, dar nu înlocuiesc evaluarea multidisciplinară și algoritmii terapeutici actuali.

Repetarea TACE trebuie evitată în absența unui beneficiu obiectiv după proceduri tehnic adecvate, în prezența progresiei tumorale persistente sau a deteriorării funcției hepatice. Trecerea la tratament sistemic trebuie discutată precoce, înainte ca procedurile locoregionale repetate să compromită rezerva hepatică.

Contraindicațiile sau riscurile majore includ:

• decompensarea hepatică;

• bilirubina semnificativ crescută;

• fluxul portal critic compromis;

• încărcătura tumorală foarte mare;

• infecția activă ori imposibilitatea cateterizării selective.

Radioembolizarea transarterială (TARE/SIRT) cu microsfere cu ytriu-90 poate fi utilizată în cazuri selectate pentru control local, lobectomie de radiație, bridging sau downstaging. Dosimetria personalizată și anatomia vasculară sunt importante.

Radioterapia stereotactică poate controla leziuni focale inaccesibile ablației sau poate trata selectiv invazia vasculară și alte situații. Riscul de boală hepatică indusă de radiații depinde de doza administrată și rezerva funcțională.

✔ Tratamentul sistemic al HCC

Tratamentul sistemic este indicat în boala avansată și în boala intermediară nepotrivită pentru tratament locoregional sau progresivă după acesta. Alegerea depinde de:

• funcția hepatică, de regulă cel mai bine documentată pentru Child–Pugh A;

• statusul de performanță;

• riscul hemoragic și varicele;

• bolile autoimune și transplantul anterior;

• bolile cardiovasculare și renale;

• tratamentele anterioare;

• disponibilitatea și aprobarea locală.

Opțiunile inițiale moderne includ, la pacienți eligibili:

• atezolizumab + bevacizumab;

• durvalumab + tremelimumab în regimul STRIDE;

• alte regimuri cu imunoterapie aprobate în jurisdicția respectivă;

• durvalumab în monoterapie în anumite contexte;

• inhibitorii tirozin-kinazici lenvatinib sau sorafenib, mai ales când imunoterapia ori anti-VEGF nu sunt adecvate.

Înaintea atezolizumab–bevacizumab trebuie evaluat și tratat riscul de hemoragie variceală conform practicii hepatologice. Hipertensiunea necontrolată, hemoragia recentă, proteinuria și riscul vascular pot contraindica bevacizumab.

Liniile ulterioare pot include, în funcție de tratamentul anterior și profilul pacientului:

• cabozantinib;

• regorafenib, la pacienți care au tolerat sorafenib;

• ramucirumab la pacienți cu AFP de cel puțin 400 ng/ml;

• inhibitori tirozin-kinazici sau imunoterapii neutilizate anterior;

• studii clinice.

Secvența optimă după combinațiile moderne nu este complet definită. O schemă nu trebuie aleasă numai pentru că este „linia următoare”; trebuie reanalizate funcția hepatică, mecanismul tratamentului anterior și toxicitățile.

✔ Chirurgia iCCA

Rezecția completă este principala opțiune curativă pentru iCCA localizat. Planificarea urmărește:

• margini microscopice negative;

• volum hepatic restant suficient;

• conservarea sau reconstrucția fluxului portal, arterial și biliar;

• evaluarea ganglionilor regionali;

• excluderea bolii extrahepatice nerezecabile.

Embolizarea portală preoperatorie și alte strategii de hipertrofie pot fi utilizate când ficatul restant estimat este insuficient. Procedurile extinse trebuie realizate în centre cu volum mare.

Limfadenectomia regională adecvată este importantă pentru stadializare și poate influența tratamentul ulterior. Boala multifocală, ganglionii extra-regionali și metastazele necesită evaluare individuală și, frecvent, tratament sistemic.

După rezecție, capecitabina adjuvantă timp de aproximativ 6 luni este un standard frecvent utilizat la pacienții eligibili. Radioterapia sau chemoradioterapia adjuvantă nu este universală și poate fi discutată în situații cu margini pozitive ori risc locoregional selectat.

✔ Tratamentul iCCA nerezecabil sau metastatic

În prima linie, standardele moderne includ:

• gemcitabină + cisplatină + durvalumab; sau

• gemcitabină + cisplatină + pembrolizumab, unde schema este aprobată și disponibilă.

Funcția renală, auzul, neuropatia și statusul general pot impune modificarea platinei sau a regimului. După progresie, opțiunile includ chimioterapie de linia a doua, terapii țintite și studii clinice.

Terapiile orientate molecular pot include, în contextul aprobării locale și al liniei terapeutice:

• inhibitori FGFR pentru tumori cu fuziuni/rearanjamente FGFR2;

• ivosidenib pentru mutații IDH1;

• inhibiție combinată BRAF/MEK pentru BRAF V600E;

• terapii anti-HER2 pentru tumori HER2-pozitive selectate;

• imunoterapie pentru MSI-H/dMMR sau alte indicații agnostice validate;

• inhibitori TRK pentru fuziuni NTRK;

• inhibitori RET pentru fuziuni RET.

Nu orice variantă moleculară este acționabilă. Interpretarea trebuie să țină cont de tipul alterării, nivelul dovezii, linia de tratament și aprobarea locală.

La pacienți atent selectați cu boală limitată hepatic, terapiile locoregionale — TARE, TACE, ablație sau radioterapie stereotactică — pot completa tratamentul sistemic. Transplantul pentru iCCA rămâne rezervat protocoalelor foarte selective sau studiilor, nu este standard universal.

✔ Tumori hepatice primare rare

Carcinomul fibrolamelar se tratează în primul rând chirurgical când este rezecabil. Adenopatiile regionale sunt mai frecvente decât în HCC convențional și trebuie evaluate. Nu există o terapie sistemică standard cu eficacitatea demonstrată a algoritmilor HCC obișnuiți; recurențele și boala avansată trebuie gestionate într-un centru specializat, preferabil cu acces la studii clinice.

Carcinomul combinat hepatocelular–colangiocarcinom necesită confirmare histologică adecvată. Rezecția este opțiunea curativă în boala localizată. În boala avansată, tratamentul este individualizat după componenta dominantă, profilul molecular și datele disponibile; nu trebuie presupus automat că răspunde ca HCC la diagnosticul imagistic inițial.

Angiosarcomul hepatic este agresiv și biopsia percutană poate avea risc hemoragic important. Asocierea istorică cu clorura de vinil, arsenic și Thorotrast trebuie recunoscută, deși multe cazuri sunt idiopatice. Rezecția poate fi discutată în boala localizată; transplantul este în general contraindicat din cauza recidivei rapide.

Hemangioendoteliomul epitelioid hepatic are evoluție variabilă. Diagnosticul necesită expertiză anatomopatologică și markeri endoteliali, iar tratamentul poate include rezecție, transplant sau supraveghere selectată, în funcție de extensie și biologie.

Hepatoblastomul apare predominant la copil și necesită tratament pediatric specializat cu chimioterapie, chirurgie și, uneori, transplant.

✔ Îngrijire suportivă și măsuri la domiciliu

Pacientul trebuie să primească recomandări individualizate privind:

• abstinența completă de la alcool în boala hepatică;

• evitarea suplimentelor și remediilor „hepatoprotectoare” neverificate;

• administrarea medicamentelor numai după verificarea dozelor în insuficiența hepatică;

• aportul proteic și caloric adecvat, fără restricții inutile;

• limitarea sodiului când există ascită, conform recomandării medicale;

• activitatea fizică adaptată pentru reducerea sarcopeniei;

• monitorizarea greutății, edemelor, circumferinței abdominale și stării cognitive;

• raportarea precoce a febrei, sângerării, icterului sau agravării ascitei.

Restricția proteică de rutină nu este recomandată în encefalopatia hepatică; malnutriția și sarcopenia trebuie prevenite activ.

Situații speciale, monitorizare și prognostic

✔ Ruptura tumorală și hemoperitoneul

Ruptura HCC poate produce durere bruscă, hipotensiune și scăderea hemoglobinei. Stabilizarea hemodinamică și controlul hemoragiei au prioritate. Embolizarea arterială este frecvent metoda inițială de hemostază; chirurgia de urgență sau etapizată se selectează după funcția hepatică și anatomie.

Ruptura influențează prognosticul și riscul de diseminare peritoneală. După controlul urgenței, cazul trebuie restadializat și discutat multidisciplinar.

✔ Tromboza portală

Trebuie diferențiate:

• trombul bland, asociat hipertensiunii portale, inflamației sau hipercoagulabilității;

• trombul tumoral, care prezintă frecvent expansiunea venei, vascularizație și continuitate cu tumora.

Anticoagularea nu tratează invazia tumorală portală. În trombul bland, indicația se stabilește individual după riscul hemoragic, extensie și candidatură la transplant.

Invazia macrovasculară nu înseamnă automat absența oricărei opțiuni, dar schimbă stadiul și exclude de regulă rezecția sau transplantul standard. Tratamentul sistemic, radioterapia și unele abordări locoregionale pot fi discutate în centre specializate.

✔ Decompensarea hepatică și tratamentul oncologic

Ascita, encefalopatia, hemoragia variceală, icterul și disfuncția renală pot reflecta progresia cirozei, progresia tumorală, infecția sau toxicitatea tratamentului. Cauza trebuie stabilită, nu atribuită automat cancerului.

Majoritatea studiilor sistemice includ predominant pacienți Child–Pugh A. La Child–Pugh B, beneficiul și toxicitatea sunt mai puțin predictibile; la decompensare severă, prioritatea poate deveni transplantul, dacă este posibil, sau controlul simptomelor.

✔ Infecții virale și imunoterapie

Înaintea chimioterapiei, imunoterapiei sau tratamentului țintit, statusul HBV trebuie evaluat prin HBsAg, anti-HBc și anti-HBs, fără a întârzia nejustificat tratamentul oncologic urgent.

Pacienții HBsAg-pozitivi necesită determinarea HBV-DNA, evaluare hepatologică și inițierea tratamentului antiviral înaintea sau concomitent cu terapia oncologică. În HCC asociat HBV, controlul replicării virale este parte a managementului oncologic, deoarece reduce riscul de reactivare și decompensare hepatică și poate influența riscul de recurență.

La pacienții HBsAg-negativi și anti-HBc-pozitivi, profilul serologic sugerează de regulă o infecție HBV trecută, dar trebuie interpretat împreună cu anti-HBs și, în situațiile relevante, cu HBV-DNA; anti-HBc izolat poate reflecta și infecție ocultă sau, mai rar, un rezultat fals pozitiv. Riscul de reactivare persistă. Profilaxia antivirală este indicată pentru terapiile cu risc înalt, iar în celelalte situații poate fi utilizată monitorizarea strictă prin ALT, HBsAg și HBV-DNA, cu inițiere promptă a antiviralului dacă apare reactivarea.

HCV trebuie evaluat și tratat coordonat, fără a amâna nejustificat terapia oncologică urgentă.

Imunoterapia necesită prudență la:

• bolile autoimune active;

• transplantul hepatic sau alt transplant de organ solid;

• hepatita imun-mediată anterioară;

• funcția hepatică sever compromisă.

Creșterea transaminazelor sub imunoterapie poate proveni din progresie, obstrucție biliară, ischemie, infecție virală, medicamente sau hepatită imună. Corticoterapia nu trebuie începută automat înaintea evaluării cauzei, dacă situația clinică permite.

✔ Evaluarea răspunsului

În HCC tratat locoregional, criteriile mRECIST apreciază componenta tumorală viabilă care captează arterial, nu doar diametrul total. După ablație sau embolizare, necroza poate apărea fără micșorare imediată.

În iCCA și boala extrahepatică se utilizează de regulă RECIST 1.1, completat de contextul clinic. Pseudoprogresia sub imunoterapie este posibilă, dar rară și nu trebuie presupusă în fața deteriorării clinice clare.

AFP sau CA 19-9 pot contribui la monitorizare dacă au fost crescute inițial, dar nu înlocuiesc imagistica. O creștere izolată trebuie confirmată și interpretată în context.

✔ Follow-up după tratament curativ

După rezecție sau ablație HCC, monitorizarea include:

• consultație și evaluarea funcției hepatice;

• imagistică hepatică multiphasică;

• evaluarea toracelui și a altor sedii după risc;

• AFP, dacă a fost informativă;

• supravegherea continuă a ficatului restant pentru tumori noi.

Intervalele sunt mai scurte în primii ani și se adaptează riscului de recidivă, funcției hepatice și tratamentului efectuat. După transplant se monitorizează simultan recidiva, funcția grefei, imunosupresia și complicațiile metabolice sau infecțioase.

După rezecția iCCA, follow-up-ul include imagistică toraco-abdomino-pelvină, analize hepatice și CA 19-9/CEA când au fost informative. Recidiva poate fi hepatică, ganglionară, peritoneală sau la distanță și trebuie rebiopsiată ori profilată molecular când rezultatul ar schimba tratamentul.

✔ Erori frecvente de evitat

• Aplicarea diagnosticului imagistic de HCC unui pacient fără risc validat.

• Considerarea AFP drept test diagnostic sau de excludere.

• Confundarea iCCA, carcinomului combinat sau metastazei cu HCC.

• Inițierea tratamentului sistemic pentru iCCA fără țesut adecvat și profil molecular, când obținerea lui este posibilă.

• Evaluarea tumorii fără evaluarea funcției hepatice și hipertensiunii portale.

• Repetarea TACE după proceduri tehnic adecvate, fără beneficiu obiectiv ori cu progresie persistentă, până la pierderea rezervei hepatice.

• Administrarea bevacizumab fără evaluarea riscului de hemoragie variceală.

• Presupunerea că orice tromboză portală necesită anticoagulare.

• Oprirea supravegherii HCC după vindecarea HCV la pacientul cu ciroză.

• Tratarea unei leziuni benigne tipice ca malignitate sau urmărirea pasivă a unei leziuni necaracterizate.

• Neimplicarea precoce a unui centru de transplant la pacientul potențial eligibil.

• Ignorarea sarcopeniei, malnutriției și etiologiei bolii hepatice.

✔ Prognostic

Prognosticul HCC depinde de:

• stadiul și biologia tumorii;

• invazia vasculară și metastazele;

• funcția hepatică și hipertensiunea portală;

• posibilitatea unui tratament curativ;

• răspunsul la terapiile locoregionale sau sistemice;

• evoluția hepatopatiei de fond.

Prognosticul iCCA depinde de rezecabilitate, statusul ganglionar, multifocalitate, invazie vasculară, margini, profil molecular și răspunsul la tratament. Recidiva este frecventă chiar după rezecție, dar terapiile țintite au schimbat evoluția unor subgrupuri moleculare.

Diagnosticul prin supraveghere, accesul la chirurgie și transplant, conservarea funcției hepatice și tratamentul sistemic selectat corect pot îmbunătăți substanțial supraviețuirea.

✔ Mesaj cheie pentru pacienți

• Cancerul hepatic primar nu este o singură boală; tipul exact schimbă tratamentul.

• O tumoră hepatică poate fi tratabilă chiar dacă nu produce simptome.

• La pacienții cu ciroză sau HBV, supravegherea regulată poate detecta HCC într-un stadiu curabil.

• AFP normală nu exclude cancerul hepatic.

• Chirurgia, ablația și transplantul pot vindeca pacienți atent selectați.

• Tratamentul bolii hepatice și alimentația adecvată sunt parte a tratamentului oncologic.

• Durerea abdominală bruscă, hemoragia digestivă, febra cu icter, confuzia sau agravarea rapidă necesită ajutor medical imediat.

➡️ Programează un consult la NeuroHope sau mergi de urgență la cel mai apropiat spital dacă apar durere abdominală bruscă și intensă, lipotimie, hematemeză, melenă, febră cu icter, confuzie, ascită rapid progresivă ori alte semne de agravare rapidă.