Neoplasme pleurale și timice

Neoplasmele pleurale și timice reunesc două grupe rare de tumori toracice, diferite prin originea biologică, manifestările asociate și strategia terapeutică. Mezoteliomul pleural malign se dezvoltă din mezoteliul pleural și este strâns legat de expunerea la azbest, în timp ce tumorile epiteliale timice apar în mediastinul anterior și includ în principal timomul și carcinomul timic.

Diagnosticul necesită integrarea imagisticii cu o biopsie tisulară adecvată și cu examinarea anatomopatologică specializată. În tumorile timice trebuie căutate activ bolile autoimune, în special miastenia gravis, deoarece acestea pot preceda diagnosticul, pot modifica pregătirea pentru intervenție și pot crește riscul unor tratamente precum imunoterapia.

Considerații generale

✔ Definiție și importanță clinică

Neoplasmele maligne din această categorie includ:

• mezoteliomul pleural malign;

• alte tumori maligne primare ale pleurei;

• timomul;

• carcinomul timic;

• alte tumori maligne cu origine timică.

Mezoteliomul pleural malign se dezvoltă de regulă difuz pe suprafețele pleurale și poate înconjura progresiv plămânul, invada peretele toracic, diafragmul, pericardul sau mediastinul și produce un revărsat pleural recurent.

Tumorile epiteliale timice apar cel mai frecvent în mediastinul anterior. Timomul păstrează trăsături de diferențiere timică și poate avea o evoluție relativ lentă, dar prezintă potențial de invazie și recidivă. Carcinomul timic este distinct biologic, are de regulă un comportament mai agresiv și o probabilitate mai mare de diseminare ganglionară sau metastatică.

✔ Clasificare și codificare

Neoplasme pleurale și timice → [2C26–2C27]

Principalele entități clinice sunt:

• mezoteliomul pleural malign epitelioid;

• mezoteliomul pleural malign bifazic;

• mezoteliomul pleural malign sarcomatoid;

• alte neoplasme maligne pleurale primare;

• timomul;

• carcinomul timic;

• carcinomul neuroendocrin timic și alte tumori timice rare.

Tumorile metastatice care afectează pleura sau mediastinul nu trebuie clasificate automat drept neoplasme pleurale ori timice primare. Originea tumorii trebuie stabilită anatomopatologic și clinic.

✔ Biologie și extensie tumorală

Mezoteliomul pleural malign tinde să se extindă de-a lungul suprafețelor pleurale, formând îngroșări nodulare sau circumferențiale. Evoluția poate include:

• invazia pleurei viscerale și parietale;

• încastrarea plămânului și reducerea expansiunii pulmonare;

• invazia diafragmului și a peretelui toracic;

• extensia în pericard sau țesuturile mediastinale;

• diseminarea ganglionară;

• metastazarea hematogenă în stadiile avansate.

Subtipul epitelioid are, în general, un prognostic mai favorabil decât formele bifazică și sarcomatoidă.

Tumorile epiteliale timice pot:

• comprima sau invada structurile mediastinale;

• infiltra pleura ori pericardul;

• disemina sub forma unor implante pleurale;

• invada vasele mari, nervul frenic sau plămânul;

• produce metastaze ganglionare și la distanță, mai ales în carcinomul timic.

Relația timusului cu selecția și maturarea limfocitelor T explică asocierea timoamelor cu boli autoimune și cu unele imunodeficiențe.

✔ Epidemiologie

Mezoteliomul pleural și tumorile timice sunt rare comparativ cu neoplasmele bronhopulmonare. Mezoteliomul apare de obicei după o latență îndelungată de la expunerea la azbest, frecvent de câteva decenii. Absența unei expuneri cunoscute nu exclude diagnosticul.

La pacienții tineri, fără expunere ocupațională sau ambientală relevantă, trebuie luată în considerare și o predispoziție ereditară. Sindromul de predispoziție tumorală BAP1 poate asocia mezoteliomul cu melanomul uveal, carcinomul renal cu celule clare, tumorile melanocitare BAP1-inactivate și alte neoplasme. Apariția acestor tumori la aceeași persoană sau agregarea lor familială justifică evaluarea oncogenetică și, dacă este indicat, testarea germinală BAP1, cu implicații pentru supravegherea rudelor.

Tumorile epiteliale timice reprezintă cele mai frecvente tumori primare ale timusului, dar rămân neoplasme rare în populația generală. Ele apar predominant la adulți și pot fi descoperite incidental sau în cursul evaluării unei boli autoimune.

Incidența redusă justifică evaluarea anatomopatologică și terapeutică în centre cu experiență în tumori toracice rare.

✔ Expuneri și factori de risc

Principalul factor de risc demonstrat pentru mezoteliom este expunerea la azbest. Anamneza trebuie să exploreze explicit:

• activitatea în construcții și demolări;

• lucrul în șantiere navale;

• fabricarea sau manipularea materialelor izolatoare;

• industria feroviară, metalurgică ori energetică;

• azbocimentul și materialele vechi de construcție;

• repararea frânelor sau ambreiajelor;

• expunerea ambientală în apropierea unor surse industriale;

• contactul indirect prin hainele de lucru contaminate;

• participarea la renovarea clădirilor vechi.

Toate formele principale de azbest sunt carcinogene. Fumatul nu este cauza mezoteliomului, deși asocierea dintre fumat și azbest crește considerabil riscul de cancer pulmonar.

Pentru majoritatea tumorilor timice nu este identificat un factor de risc modificabil. Radioterapia toracică anterioară și anumite predispoziții rare pot fi relevante în situații individuale, dar nu explică majoritatea cazurilor.

✔ Spectru clinic

Neoplasmele pleurale pot fi:

• descoperite printr-un revărsat pleural unilateral;

• manifestate prin durere toracică și dispnee progresivă;

• identificate prin îngroșare pleurală nodulară;

• local-avansate prin invazia peretelui toracic sau diafragmului;

• metastatice la diagnostic.

Tumorile timice pot fi:

• descoperite incidental;

• simptomatice prin compresie mediastinală;

• manifestate prin invazie pleurală sau pericardică;

• asociate cu miastenie gravis;

• asociate cu alte boli autoimune ori imunologice;

• diseminate ganglionar sau metastatic, mai ales în carcinomul timic.

✔ Puncte esențiale

• Un revărsat pleural recurent, mai ales unilateral, nu trebuie considerat benign numai pentru că prima citologie este negativă.

• Diagnosticul mezoteliomului necesită de regulă biopsie tisulară, nu doar examinarea lichidului pleural.

• Expunerea la azbest trebuie căutată chiar dacă a avut loc cu zeci de ani înainte.

• O masă mediastinală anterioară nu este sinonimă cu timomul.

• Înaintea biopsiei unei mase mediastinale trebuie exclusă o tumoră germinală și trebuie evaluată posibilitatea unei leziuni vasculare sau a unei guși plonjante.

• Într-o tumoră timică aparent rezecabilă, biopsia preoperatorie nu este obligatorie în toate cazurile și poate fi evitată dacă rezecția completă este planificată direct.

• Miastenia gravis trebuie căutată activ la pacientul cu timom, inclusiv înaintea unei intervenții chirurgicale.

• Imunoterapia poate produce toxicități autoimune severe în tumorile timice, în special în timom.

Manifestări clinice, diagnostic și stadializare

✔ Manifestări pleurale

Mezoteliomul pleural poate determina:

• dispnee progresivă;

• durere toracică persistentă;

• tuse;

• fatigabilitate;

• reducerea toleranței la efort;

• scădere ponderală;

• inapetență;

• revărsat pleural recurent;

• limitarea expansiunii unui hemitorace.

Durerea poate deveni intensă prin invazia peretelui toracic, a coastelor, a nervilor intercostali sau a structurilor mediastinale.

Examenul clinic poate identifica diminuarea murmurului vezicular, matitate la percuție, reducerea mobilității hemitoracelui, hipoxemie, scădere ponderală sau semne de extensie locală.

✔ Manifestări timice

Tumorile timice pot rămâne asimptomatice până la descoperirea incidentală. Manifestările produse de masa mediastinală includ:

• presiune sau durere retrosternală;

• tuse;

• dispnee;

• disfagie;

• răgușeală;

• paralizie diafragmatică prin afectarea nervului frenic;

• edem cervicofacial;

• dilatarea venelor toracice;

• sindrom de venă cavă superioară.

Invazia sau diseminarea pleurală poate produce revărsat pleural și durere toracică. Afectarea pericardică poate determina revărsat pericardic și, rar, tamponadă.

✔ Sindroame asociate timomului

Miastenia gravis este cea mai importantă asociere clinică. Manifestările sugestive sunt:

• ptoză;

• diplopie;

• fatigabilitate musculară fluctuantă;

• disartrie;

• voce nazonată;

• masticație dificilă;

• disfagie;

• slăbiciune cervicală sau proximală;

• dispnee fluctuantă;

• agravarea simptomelor spre sfârșitul zilei.

Timomul se poate asocia și cu:

• aplazie pură a seriei roșii;

• hipogamaglobulinemie — sindrom Good;

• tiroidită autoimună;

• polimiozită sau miocardită;

• lupus eritematos sistemic;

• sindrom Sjögren;

• alte citopenii ori boli autoimune.

Mai rar, tumorile timice pot fi însoțite de sindroame neurologice paraneoplazice precum:

• neuromiotonia dobândită;

• sindromul Morvan;

• encefalita autoimună sau limbică;

• encefalita asociată anticorpilor anti-CV2/CRMP5 ori altor autoanticorpi neuronali;

• sindromul miastenic Lambert–Eaton;

• neuropatii, miopatii sau alte tulburări neurologice autoimune.

Sindromul Lambert–Eaton este mult mai caracteristic carcinomului pulmonar microcelular decât tumorilor timice. Identificarea sa impune căutarea prioritară a unui carcinom pulmonar microcelular și nu trebuie atribuită automat unei mase timice.

Tulburările de memorie, modificările comportamentale, crizele epileptice, disautonomia, fasciculațiile, rigiditatea sau slăbiciunea proximală neobișnuită justifică evaluare neurologică și imunologică specializată.

Absența simptomelor neurologice evidente nu exclude o formă subclinică de miastenie.

✔ Semne de severitate

Evaluarea urgentă este necesară în prezența:

• insuficienței respiratorii;

• revărsatului pleural masiv simptomatic;

• obstrucției traheale sau bronșice;

• sindromului de venă cavă superioară;

• disfagiei progresive cu risc de aspirație;

• tamponadei pericardice;

• durerii toracice severe prin invazie;

• hemoptiziei importante;

• slăbiciunii bulbare sau respiratorii;

• suspiciunii de criză miastenică;

• febrei și neutropeniei sub tratament.

Alertă clinică: dispneea rapid progresivă, imposibilitatea menținerii secrețiilor, disfagia severă, vocea slăbită și reducerea forței respiratorii la pacientul cu timom pot semnala o criză miastenică și necesită evaluare imediată.

✔ Evaluare clinică inițială

Anamneza trebuie să documenteze:

• debutul și evoluția simptomelor;

• expunerile ocupaționale și ambientale;

• intervalul de la posibila expunere la azbest;

• profesiile anterioare, nu doar ocupația actuală;

• antecedentele de radioterapie;

• bolile pulmonare și cardiovasculare;

• bolile autoimune;

• infecțiile recurente;

• slăbiciunea musculară fluctuantă;

• scăderea ponderală;

• statusul de performanță;

• fragilitatea și autonomia.

Evaluarea biologică se adaptează tabloului clinic și tratamentului anticipat și poate include:

• hemogramă cu reticulocite;

• funcție renală și hepatică;

• electroliți;

• parametri inflamatori;

• coagulare;

• albumină și evaluare nutrițională;

• imunoglobuline serice când există infecții recurente;

• teste orientate pentru bolile autoimune asociate;

• evaluarea funcției respiratorii înaintea tratamentului local.

Markerii tumorali serici nu confirmă și nu exclud mezoteliomul sau timomul și nu înlocuiesc biopsia.

✔ Imagistica pleurei

CT-ul toracic cu substanță de contrast este investigația principală pentru caracterizarea:

• îngroșării pleurale;

• nodulilor pleurali;

• distribuției circumferențiale a bolii;

• afectării pleurei mediastinale;

• revărsatului pleural;

• reducerii volumului hemitoracelui;

• invaziei diafragmului sau peretelui toracic;

• adenopatiilor;

• metastazelor toracice sau abdominale vizibile.

Îngroșarea pleurală nodulară, circumferențială sau mediastinală și contracția hemitoracelui cresc suspiciunea de malignitate, dar nu stabilesc singure diagnosticul.

PET-CT cu 18F-FDG poate contribui la:

• stadializarea extratoracică;

• identificarea ganglionilor sau metastazelor;

• selectarea unei zone viabile pentru biopsie;

• evaluarea pacientului propus pentru tratament multimodal;

• investigarea unei suspiciuni de recidivă.

Inflamația, infecția și procedurile pleurale recente, inclusiv pleurodeza cu talc, pot produce captare metabolică persistentă și rezultate fals pozitive.

IRM-ul toracic poate clarifica selectiv invazia diafragmatică, a peretelui toracic, coloanei, plexurilor, pericardului sau vaselor.

✔ Imagistica mediastinului

CT-ul toracic cu contrast evaluează:

• dimensiunea și localizarea masei;

• relația cu vasele mari;

• invazia pericardului și plămânului;

• afectarea nervului frenic;

• nodulii sau implantele pleurale;

• adenopatiile;

• posibilitatea unei rezecții complete.

IRM-ul mediastinal este util când trebuie diferențiat țesutul solid de conținutul chistic sau trebuie clarificată invazia vaselor, pericardului ori altor structuri mediastinale.

PET-CT poate fi util mai ales în carcinomul timic, în tumorile local-avansate și când există suspiciunea metastazelor. Captarea FDG nu separă cu certitudine timomul de carcinomul timic și nu înlocuiește anatomia patologică.

✔ Evaluarea masei mediastinale

Diagnosticul diferențial al unei mase mediastinale anterioare include:

• timomul;

• carcinomul timic;

• limfomul;

• tumorile germinale;

• teratomul;

• gușa plonjantă;

• leziunile paratiroidiene;

• chisturile timice;

• leziunile vasculare;

• metastazele.

Înaintea biopsiei trebuie evaluate, în funcție de vârstă și context:

• alfa-fetoproteina;

• beta-hCG;

• LDH;

• funcția tiroidiană;

• legătura imagistică cu tiroida;

• posibilitatea unui limfom;

• caracterul vascular al leziunii.

O tumoră germinală secretantă poate fi diagnosticată prin asocierea imagisticii cu markerii corespunzători, iar biopsia trebuie planificată fără întârzierea tratamentului necesar.

✔ Citologie și biopsie pleurală

Toracocenteza este indicată pentru evaluarea revărsatului pleural și poate oferi informații privind:

• caracterul exsudativ;

• citologia malignă;

• diagnosticul diferențial infecțios;

• necesitatea evacuării terapeutice.

O citologie negativă nu exclude mezoteliomul. Sensibilitatea citologiei este insuficientă, mai ales pentru anumite subtipuri și pentru diferențierea proliferărilor mezoteliale reactive de malignitate.

Dacă suspiciunea persistă, diagnosticul necesită de regulă:

• biopsie pleurală ghidată CT sau ecografic;

• toracoscopie medicală;

• chirurgie toracoscopică video-asistată;

• biopsierea unei metastaze accesibile, dacă aceasta oferă simultan diagnosticul și stadiul.

Traiectul biopsiei trebuie ales în cooperare cu echipa care va realiza tratamentul local, pentru a evita zone dificil de inclus ulterior în câmpul terapeutic sau în rezecție.

✔ Diagnosticul diferențial al leziunilor pleurale

O îngroșare sau o masă pleurală nu trebuie considerată automat mezoteliom. Diagnosticul diferențial include:

• metastazele pleurale, mai ales din adenocarcinomul pulmonar, mamar, ovarian, renal sau digestiv;

• extensia pleurală a unui cancer pulmonar;

• tumora fibroasă solitară a pleurei;

• limfomul;

• sarcoamele și tumorile maligne ale tecii nervilor periferici;

• pleurita tuberculoasă sau alte infecții cronice;

• pleurita reumatoidă;

• îngroșările pleurale posttraumatice, postoperatorii ori asociate azbestului;

• empiemul organizat și alte proliferări inflamatorii.

Tumora fibroasă solitară a pleurei este o neoplazie mezenchimală distinctă, de obicei bine delimitată și localizată, care poate mima radiologic o tumoră pleurală malignă. Majoritatea formelor au o evoluție indolentă, dar unele prezintă comportament agresiv sau pot recidiva. Diagnosticul se bazează pe morfologie și imunohistochimie, expresia nucleară STAT6 fiind caracteristică și reflectând, de regulă, fuziunea NAB2–STAT6. Diferențierea de mezoteliom este esențială deoarece tratamentul și prognosticul sunt complet diferite.

✔ Anatomie patologică pleurală

Diagnosticul trebuie să precizeze:

• originea mezotelială;

• subtipul epitelioid, bifazic sau sarcomatoid;

• proporția componentelor în tumorile bifazice;

• gradul și trăsăturile relevante, când pot fi evaluate;

• diferențierea de un carcinom metastatic;

• adecvarea materialului pentru investigații suplimentare.

În tumorile bifazice, proporția componentei sarcomatoide trebuie raportată deoarece are valoare prognostică. Chiar și o componentă sarcomatoidă minoritară poate orienta evoluția către un comportament mai agresiv; un prag de peste 10% este frecvent utilizat în evaluările prognostice, dar procentul trebuie interpretat împreună cu reprezentativitatea biopsiei și cu ansamblul caracteristicilor histologice.

Imunohistochimia trebuie să utilizeze un panel, nu un singur marker. Acesta include markeri care susțin diferențierea mezotelială și markeri epiteliali orientați împotriva adenocarcinomului pulmonar sau a altor metastaze pleurale.

Pierderea expresiei nucleare BAP1 și pierderea expresiei MTAP pot susține diagnosticul de malignitate într-o proliferare mezotelială dificilă. Pierderea MTAP evaluată imunohistochimic reprezintă un surogat pentru deleția homozigotă CDKN2A, aceasta din urmă fiind demonstrată direct, de regulă, prin FISH. Prin urmare, MTAP și CDKN2A nu constituie două mecanisme diagnostice independente, ci două modalități corelate de evaluare a aceleiași regiuni moleculare.

Păstrarea expresiei BAP1 sau MTAP și absența deleției homozigote CDKN2A nu exclud mezoteliomul. Rezultatele trebuie interpretate împreună cu morfologia, demonstrarea invaziei și datele clinico-imagistice.

Pierderea tumorală BAP1 demonstrată imunohistochimic nu stabilește singură existența unei mutații germinale. Totuși, diagnosticul la vârstă tânără, absența expunerii la azbest, antecedentele personale sau familiale de melanom uveal, carcinom renal cu celule clare, mezoteliom ori tumori melanocitare BAP1-inactivate trebuie să conducă la consiliere oncogenetică și la evaluarea posibilității unui sindrom germinal BAP1.

✔ Biopsia tumorilor timice

Biopsia este indicată în special când:

• tumora este local-avansată sau aparent nerezecabilă;

• diagnosticul diferențial include limfomul ori o tumoră germinală;

• este planificat tratament neoadjuvant;

• există metastaze;

• diagnosticul histologic va modifica strategia inițială.

Într-o masă timică tipică, bine delimitată și aparent complet rezecabilă, intervenția chirurgicală poate furniza direct diagnosticul și tratamentul, evitând biopsia preoperatorie.

Biopsia trebuie planificată astfel încât să limiteze riscul de diseminare pleurală. Abordul transpleural este evitat când există o cale alternativă sigură.

✔ Anatomie patologică timică

Raportul trebuie să precizeze:

• timom versus carcinom timic;

• subtipul histologic;

• invazia capsulei și a structurilor adiacente;

• extensia pleurală sau pericardică;

• statusul marginilor de rezecție;

• afectarea ganglionară, când există eșantionare;

• efectul tratamentului neoadjuvant, dacă este cazul.

Clasificarea histologică a timomului include tipurile A, AB, B1, B2 și B3. Subtipul contribuie la evaluarea biologică, dar stadiul și posibilitatea rezecției complete au o importanță prognostică majoră.

Carcinomul timic trebuie diferențiat de metastaza unui carcinom pulmonar, tiroidian, scuamos din sfera ORL sau din alt organ. Interpretarea necesită corelație imunohistochimică și clinică.

✔ Evaluarea miasteniei

La pacientul cu suspiciune de timom trebuie căutate simptomele miastenice și pot fi indicate:

• anticorpi anti-receptor de acetilcolină;

• anticorpi suplimentari în cazurile seronegative selectate;

• evaluare neurologică;

• electrofiziologie neuromusculară;

• spirometrie și măsurarea forței musculaturii respiratorii;

• evaluarea funcției bulbare.

Pregătirea preoperatorie trebuie coordonată cu neurologia și anestezia. Miastenia insuficient controlată crește riscul de insuficiență respiratorie postoperatorie.

La pacientul cu miastenie gravis confirmată, imagistica toracică este necesară pentru excluderea unui timom.

✔ Stadializare

Mezoteliomul pleural și tumorile timice utilizează sisteme TNM specifice, care nu trebuie confundate cu stadializarea cancerului pulmonar. Raportarea trebuie să precizeze ediția utilizată.

Pentru mezoteliom, stadializarea integrează:

• extensia pleurală și invazia structurilor toracice;

• afectarea ganglionară;

• metastazele la distanță;

• posibilitatea unei rezecții macroscopice complete;

• subtipul histologic;

• statusul de performanță.

Pentru tumorile timice se utilizează stadializarea TNM elaborată prin colaborarea ITMIG–IASLC și integrată în clasificările internaționale. Clasificarea Masaoka–Koga modificată rămâne însă profund ancorată în practica chirurgiei toracice și în aprecierea extensiei anatomice, în special a invaziei capsulare și a diseminării pleuropericardice. Ea continuă să fie utilizată alături de TNM și este indispensabilă pentru interpretarea seriilor clinice istorice.

Cele două sisteme furnizează informații complementare, dar nu trebuie echivalate sau amestecate. Raportul trebuie să precizeze explicit dacă stadiul este exprimat prin TNM, Masaoka–Koga sau prin ambele sisteme.

✔ Abordare practică

1. Se diferențiază o leziune predominant pleurală de o masă mediastinală anterioară.

2. Se efectuează CT toracic cu contrast și imagistica suplimentară necesară stadializării.

3. În boala pleurală se documentează revărsatul, distribuția îngroșării și posibila invazie.

4. În masa mediastinală se exclud tumorile germinale, limfomul, gușa plonjantă și leziunile vasculare.

5. Se alege metoda de biopsie care oferă țesut suficient și nu compromite tratamentul ulterior.

6. Anatomia patologică stabilește originea și subtipul tumorii.

7. La suspiciunea de timom se caută activ miastenia și celelalte sindroame asociate.

8. Se stabilește stadiul prin sistemul specific tumorii.

9. Rezecabilitatea și operabilitatea sunt evaluate separat.

10. Strategia este decisă într-o comisie multidisciplinară cu experiență în tumori toracice rare.

Tratament și prevenirea complicațiilor

✔ Principii terapeutice

Tratamentul depinde de:

• tipul și subtipul histologic;

• stadiul bolii;

• rezecabilitate;

• statusul de performanță;

• funcția respiratorie și cardiacă;

• bolile autoimune;

• tratamentele anterioare;

• fragilitate;

• obiectivele pacientului.

Decizia multidisciplinară poate implica oncologie medicală, chirurgie toracică, radioterapie, pneumologie, radiologie, medicină nucleară, anatomie patologică, neurologie, medicină internă și îngrijire paliativă.

Rezecabilitatea descrie posibilitatea obținerii unui rezultat oncologic adecvat prin chirurgie. Operabilitatea descrie capacitatea pacientului de a tolera intervenția. Cele două concepte nu sunt echivalente.

✔ Mezoteliom rezecabil

Chirurgia poate fi luată în considerare numai la pacienți atent selecționați, în centre cu experiență, ca parte a unei strategii multimodale.

Evaluarea trebuie să integreze:

• subtipul histologic;

• extensia locală;

• afectarea ganglionară;

• absența metastazelor;

• posibilitatea unei rezecții macroscopice complete;

• funcția cardiopulmonară;

• statusul de performanță;

• raportul dintre beneficiu și morbiditate.

Atunci când este indicată chirurgia, sunt preferate procedurile cu conservarea plămânului:

• pleurectomie/decorticare;

• pleurectomie/decorticare extinsă, cu rezecția structurilor invadate atunci când este necesar și fezabil.

Pleurectomia/decorticarea extinsă reprezintă strategia chirurgicală preferată la pacienții atent selecționați la care se urmărește o rezecție macroscopică completă. Pneumonectomia extrapleurală nu mai reprezintă o procedură chirurgicală standard, din cauza mortalității și morbidității perioperatorii ridicate și a absenței unui avantaj clar de supraviețuire față de strategiile cu conservarea plămânului. Utilizarea sa poate fi discutată numai excepțional, în centre cu expertiză foarte mare și în cadrul unor protocoale riguros selectate.

Chirurgia radicală nu reprezintă tratament standard pentru orice mezoteliom localizat imagistic și nu trebuie decisă înaintea unei stadializări riguroase.

Chimioterapia perioperatorie și radioterapia pot fi integrate selectiv. Secvența optimă depinde de extensia bolii, procedura planificată și experiența centrului.

✔ Mezoteliom nerezecabil

În boala nerezecabilă, avansată sau metastatică, opțiunile sistemice includ:

• nivolumab asociat cu ipilimumab;

• chimioterapie cu pemetrexed și un compus de platină;

• adăugarea bevacizumabului în anumite contexte și la pacienți eligibili;

• pembrolizumab asociat chimioterapiei cu platină și pemetrexed, unde indicația este aprobată și disponibilă;

• alte linii sistemice sau studii clinice în funcție de tratamentul anterior.

Histologia, comorbiditățile, bolile autoimune, riscul hemoragic, funcția renală și accesul local la tratament influențează alegerea.

În mezoteliomul non-epitelioid — sarcomatoid sau bifazic — asocierea nivolumab–ipilimumab reprezintă standardul de primă linie și opțiunea preferată în absența contraindicațiilor, beneficiul față de chimioterapia cu pemetrexed și platină fiind deosebit de important în aceste subtipuri. Histologia trebuie, prin urmare, să influențeze direct alegerea terapeutică și nu constituie doar o informație prognostică. Contraindicațiile imunologice, transplantul de organ, bolile autoimune active și celelalte particularități ale pacientului pot impune o strategie alternativă.

Radioterapia poate fi utilizată pentru:

• durere prin invazia peretelui toracic;

• metastaze simptomatice;

• controlul unor focare locale;

• indicații perioperatorii atent selecționate.

✔ Controlul revărsatului pleural

Revărsatul pleural malign simptomatic poate necesita:

• toracocenteză evacuatorie;

• drenaj pleural;

• pleurodeză;

• cateter pleural permanent;

• tratament oncologic sistemic.

Alegerea depinde de:

• ritmul reacumulării;

• severitatea dispneei;

• posibilitatea reexpansiunii pulmonare;

• existența unui plămân captiv;

• prognostic;

• preferințele pacientului.

Toracocentezele repetate fără un plan definitiv pot expune pacientul la proceduri frecvente, infecții, pneumotorax și întârzieri terapeutice.

✔ Timom rezecabil

Rezecția completă este tratamentul principal pentru timomul localizat și operabil. Intervenția urmărește:

• îndepărtarea completă a tumorii;

• timectomia completă;

• rezecția structurilor invadate când aceasta este fezabilă;

• evitarea rupturii capsulei;

• obținerea unor margini oncologice adecvate.

Chirurgia minim invazivă poate fi utilizată pentru tumori atent selecționate dacă nu compromite rezecția completă și integritatea tumorii.

Radioterapia postoperatorie nu este obligatorie după orice timom rezecat. Indicația depinde de:

• stadiu;

• invazia locală;

• statusul marginilor;

• histologie;

• riscul de recidivă;

• posibilitatea unei rerrezecții.

✔ Timom local-avansat

Pentru o tumoră potențial rezecabilă, dar cu invazie importantă, se poate utiliza tratament de inducție urmat de restadializare și chirurgie.

Chimioterapia de inducție poate include combinații pe bază de platină, frecvent cu antraciclină și ciclofosfamidă. Alegerea regimului trebuie adaptată funcției cardiace, comorbidităților și tratamentului ulterior planificat.

Dacă tumora rămâne nerezecabilă, strategia poate include:

• radioterapie definitivă;

• chimioradioterapie;

• tratament sistemic;

• control simptomatic;

• includerea într-un studiu clinic.

Implantele pleurale nu exclud automat orice strategie locală, dar intervențiile extinse trebuie rezervate unor pacienți foarte atent selecționați.

✔ Carcinom timic

În carcinomul timic rezecabil, chirurgia completă reprezintă tratamentul local principal. Eșantionarea sau disecția ganglionară are o importanță mai mare decât în timom, deoarece afectarea ganglionară este mai frecventă.

Radioterapia postoperatorie este luată în considerare mai frecvent, în special în prezența:

• invaziei locale;

• marginilor pozitive;

• afectării ganglionare;

• riscului crescut de recidivă.

În boala avansată, regimurile pe bază de platină sunt utilizate frecvent. Combinația carboplatină–paclitaxel reprezintă o opțiune importantă. Liniile ulterioare pot include alte chimioterapii, terapii antiangiogenice sau imunoterapie în situații selectate.

Testarea moleculară largă poate fi justificată în carcinomul timic avansat, mai ales când opțiunile standard sunt epuizate, dar alterările acționabile validate sunt rare.

✔ Imunoterapia în tumorile timice

Imunoterapia necesită o evaluare diferită față de majoritatea tumorilor solide.

La pacienții cu timom există un risc crescut de:

• miocardită;

• miozită;

• agravare sau debut al miasteniei;

• hepatită;

• pneumonită;

• alte reacții autoimune severe.

Din acest motiv, inhibitorii punctelor de control imun nu reprezintă tratament de rutină pentru timom și trebuie utilizați numai în situații excepționale, după evaluarea atentă a alternativelor.

În carcinomul timic, imunoterapia poate fi utilizată în anumite forme avansate, dar necesită:

• excluderea sau evaluarea riguroasă a bolilor autoimune;

• informarea pacientului asupra riscului;

• monitorizare neurologică, cardiacă și biologică;

• reacție rapidă la simptome sugestive de toxicitate.

Expresia PD-L1 nu elimină riscul autoimun și nu trebuie să determine singură administrarea imunoterapiei.

Alertă de toxicitate: apariția simultană a fatigabilității, ptozei, disfagiei, durerilor musculare, creșterii creatinkinazei sau troponinei sub imunoterapie poate indica suprapunerea miozită–miastenie–miocardită și necesită întreruperea tratamentului și evaluare urgentă.

✔ Miastenia perioperatorie

Înaintea intervenției trebuie optimizat controlul miasteniei. Planul poate include:

• ajustarea tratamentului anticolinesterazic;

• corticoterapie sau alte tratamente imunosupresoare;

• imunoglobuline intravenoase;

• plasmafereză în cazurile cu risc crescut;

• evaluarea funcției respiratorii;

• planificarea supravegherii postoperatorii intensive.

Medicamentele care pot agrava transmiterea neuromusculară trebuie folosite cu prudență. Printre acestea se numără anumite:

• aminoglicozide;

• fluorochinolone;

• macrolide;

• medicamente antiaritmice;

• beta-blocante;

• săruri de magneziu;

• sedative și blocante neuromusculare.

Riscul depinde de situația clinică și nu justifică întreruperea necontrolată a unui tratament necesar; prescrierea trebuie coordonată medical.

✔ Îngrijire suportivă

Îngrijirea suportivă trebuie începută concomitent cu tratamentul oncologic și poate include:

• controlul durerii;

• managementul dispneei;

• evacuarea revărsatelor simptomatice;

• recuperare respiratorie;

• suport nutrițional;

• prevenirea și tratamentul tromboembolismului când este indicat;

• tratamentul anxietății și depresiei;

• managementul infecțiilor;

• suport neurologic pentru miastenie;

• îngrijire paliativă precoce în boala avansată.

Îngrijirea paliativă nu presupune abandonarea tratamentului oncologic. Scopul său este controlul simptomelor, păstrarea funcționalității și concordanța tratamentului cu obiectivele pacientului.

✔ Prevenirea expunerii la azbest

Prevenția mezoteliomului se bazează pe eliminarea expunerii la azbest. Măsurile includ:

• interzicerea utilizării materialelor cu azbest;

• identificarea lor înaintea renovării sau demolării;

• îndepărtarea numai de către personal autorizat;

• controlul dispersiei fibrelor;

• echipament de protecție adecvat;

• decontaminarea hainelor și instrumentelor;

• supravegherea sănătății profesionale;

• prevenirea expunerii membrilor familiei.

Materialele suspecte nu trebuie sparte, găurite, tăiate sau îndepărtate de persoane neautorizate. Simplul fapt că azbestul se află într-o clădire nu înseamnă automat o expunere importantă; riscul crește când materialul este deteriorat și eliberează fibre.

Nu există un program populațional validat de screening pentru mezoteliom care să utilizeze biomarkeri serici sau imagistică periodică la toate persoanele anterior expuse. Supravegherea trebuie individualizată conform expunerii, simptomelor și cadrului de medicină ocupațională.

Monitorizare, situații speciale și prognostic

✔ Evaluarea răspunsului

Răspunsul terapeutic este evaluat prin integrarea:

• simptomelor;

• statusului de performanță;

• necesarului de evacuare pleurală;

• examenului clinic;

• CT-ului comparativ;

• PET-CT-ului în indicații selectate;

• reacțiilor adverse;

• funcției respiratorii;

• controlului bolilor autoimune asociate.

În mezoteliom, distribuția difuză a tumorii face dificilă măsurarea prin criteriile convenționale destinate leziunilor sferice. Pot fi utilizate criterii RECIST modificate pentru mezoteliom, bazate pe măsurarea grosimii pleurale în puncte standardizate.

Sub imunoterapie, o creștere imagistică inițială trebuie interpretată în context clinic. Pseudoprogresia este posibilă, dar nu trebuie presupusă automat la pacientul care se deteriorează.

✔ Supravegherea mezoteliomului

Monitorizarea urmărește:

• progresia pleurală;

• reacumularea revărsatului;

• invazia peretelui toracic;

• afectarea pulmonară;

• metastazele;

• toxicitatea tratamentului;

• declinul nutrițional și funcțional.

CT-ul toracic și abdominal efectuat la intervale adaptate tratamentului reprezintă principala metodă imagistică. PET-CT-ul nu este necesar la fiecare control și poate fi dificil de interpretat după pleurodeză sau inflamație pleurală.

Agravarea dispneei nu trebuie atribuită automat progresiei. Diagnosticul diferențial include:

• revărsat pleural;

• plămân captiv;

• embolie pulmonară;

• pneumonie;

• pneumonită terapeutică;

• insuficiență cardiacă;

• anemie;

• progresie tumorală.

✔ Supravegherea tumorilor timice

După tratamentul curativ, supravegherea trebuie să fie de lungă durată, deoarece timomul poate recidiva tardiv.

Monitorizarea urmărește:

• recidiva mediastinală;

• implantele pleurale;

• metastazele;

• toxicitatea tardivă a radioterapiei;

• apariția sau evoluția miasteniei;

• alte boli autoimune;

• infecțiile asociate hipogamaglobulinemiei.

CT-ul toracic periodic reprezintă metoda principală. Intervalele și durata urmăririi depind de histologie, stadiu, marginile chirurgicale și tratamentul administrat.

Apariția unei boli autoimune după rezecția timomului este posibilă și nu trebuie exclusă numai pentru că tumora a fost îndepărtată.

✔ Recidivă și progresie

În mezoteliomul recurent, alegerea tratamentului depinde de:

• terapia inițială;

• durata răspunsului;

• histologie;

• localizarea progresiei;

• statusul de performanță;

• funcția renală și cardiopulmonară;

• disponibilitatea studiilor clinice.

Pot fi utilizate alte regimuri sistemice, tratamente locale pentru leziuni simptomatice și proceduri de control al revărsatului.

Recidiva tumorilor timice poate fi:

• mediastinală;

• pleurală;

• pericardică;

• pulmonară;

• ganglionară;

• metastatică.

În recidivele limitate se poate lua în considerare o nouă rezecție, radioterapie stereotactică sau alt tratament local. Recidiva extinsă necesită de regulă tratament sistemic și control simptomatic.

✔ Sindromul Good

Sindromul Good asociază timomul cu hipogamaglobulinemie și disfuncție imună. Trebuie suspectat în prezența:

• infecțiilor sinopulmonare repetate;

• infecțiilor oportuniste;

• diareei cronice infecțioase;

• răspunsului vaccinal redus;

• limfopeniei sau altor anomalii imune.

Evaluarea poate include:

• imunoglobuline serice;

• populații limfocitare;

• investigații microbiologice;

• evaluare imunologică specializată.

Timectomia nu corectează în mod sigur imunodeficiența. Unii pacienți necesită substituție cu imunoglobuline și profilaxie antiinfecțioasă individualizată.

✔ Aplazia seriei roșii

Aplazia pură a seriei roșii se poate manifesta prin:

• anemie severă;

• fatigabilitate;

• dispnee;

• paloare;

• reticulocite foarte scăzute;

• păstrarea relativă a leucocitelor și trombocitelor.

Diagnosticul necesită excluderea altor cauze de anemie și, de regulă, examinarea măduvei osoase. Rezecția timomului nu garantează remisiunea hematologică, iar tratamentul poate necesita imunosupresie și suport transfuzional.

✔ Grupuri speciale

La pacientul vârstnic, decizia terapeutică trebuie bazată pe fragilitate, funcționalitate și comorbidități, nu numai pe vârsta cronologică.

La pacientul cu boli pulmonare cronice, alegerea chirurgiei și a radioterapiei necesită evaluarea atentă a rezervei respiratorii.

La pacientul cu boală autoimună, mai ales miastenie, miozită sau miocardită anterioară, imunoterapia necesită prudență extremă.

În sarcină, o masă mediastinală sau un revărsat pleural malign necesită coordonare multidisciplinară, cu adaptarea imagisticii și a tratamentului la trimestru, severitatea simptomelor și agresivitatea tumorii.

✔ Erori frecvente de evitat

• Considerarea oricărui revărsat pleural unilateral drept parapneumonic.

• Excluderea mezoteliomului după o singură citologie negativă.

• Utilizarea markerilor serici pentru confirmarea sau excluderea diagnosticului.

• Omiterea anamnezei ocupaționale îndepărtate.

• Presupunerea că lipsa unei expuneri cunoscute la azbest exclude mezoteliomul.

• Omiterea posibilității unui sindrom germinal BAP1 la pacientul tânăr, neexpus, cu antecedente tumorale personale sau familiale sugestive.

• Biopsierea unei singure zone necrotice sau insuficiente.

• Stabilirea diagnosticului de mezoteliom printr-un singur marker imunohistochimic.

• Interpretarea pierderii MTAP și a deleției CDKN2A ca două constatări moleculare independente.

• Confundarea unei metastaze pleurale sau a unei tumori fibroase solitare cu o tumoră mezotelială primară.

• Considerarea oricărei mase mediastinale anterioare drept timom.

• Biopsierea unei tumori timice aparent rezecabile fără discutarea prealabilă cu chirurgul toracic.

• Utilizarea unei căi transpleurale când există o alternativă mai sigură.

• Omiterea evaluării pentru miastenie înaintea intervenției.

• Atribuirea automată tumorii timice a unui sindrom Lambert–Eaton fără excluderea prioritară a carcinomului pulmonar microcelular.

• Presupunerea că timectomia vindecă automat miastenia sau sindromul Good.

• Administrarea imunoterapiei în timom fără evaluarea riscului autoimun major.

• Considerarea pneumonectomiei extrapleurale drept procedură standard pentru mezoteliomul rezecabil.

• Confundarea rezecabilității cu operabilitatea.

• Oprirea supravegherii prea devreme după tratamentul timomului.

✔ Când este necesară urgența

Solicitați ajutor medical imediat dacă apar:

• dificultate severă sau rapid progresivă de respirație;

• umflarea feței, gâtului sau membrelor superioare;

• cianoză, confuzie sau pierderea stării de conștiență;

• disfagie severă sau imposibilitatea controlului secrețiilor;

• ptoză și slăbiciune musculară rapid progresive;

• voce stinsă, vorbire nazonată sau respirație superficială la pacientul cu miastenie;

• durere toracică acută asociată cu hipotensiune;

• hemoptizie importantă;

• febră în timpul neutropeniei;

• dispnee nouă sub imunoterapie sau radioterapie;

• palpitații, dureri musculare și slăbiciune apărute sub imunoterapie.

✔ Prognostic

În mezoteliom, prognosticul este influențat de:

• stadiu;

• subtipul histologic;

• statusul de performanță;

• vârstă;

• pierderea ponderală;

• extensia ganglionară;

• posibilitatea tratamentului multimodal;

• răspunsul la terapia sistemică.

Forma epitelioidă are, în general, o evoluție mai favorabilă decât formele bifazică și sarcomatoidă. Boala difuză nerezecabilă rămâne dificil de controlat, deși imunoterapia și strategiile sistemice moderne au extins opțiunile terapeutice.

În tumorile timice, prognosticul depinde în principal de:

• stadiu;

• posibilitatea rezecției complete;

• timom versus carcinom timic;

• invazia pleurală, pericardică sau vasculară;

• afectarea ganglionară;

• marginile chirurgicale;

• răspunsul la tratamentul multimodal.

Timomul complet rezecat poate avea un prognostic favorabil, dar recidiva tardivă rămâne posibilă. Carcinomul timic are, în general, un risc mai mare de recidivă și metastazare.

✔ Mesaj-cheie pentru pacienți

Un revărsat pleural recurent sau o masă mediastinală nu reprezintă încă un diagnostic definitiv. Mezoteliomul nu poate fi exclus printr-o singură citologie negativă, iar o masă situată în regiunea timusului poate avea mai multe origini.

Expunerea la azbest trebuie comunicată medicului chiar dacă a avut loc cu câteva decenii înainte. În cazul unui timom, ptoza, diplopia, dificultatea la înghițire, vocea slăbită sau fatigabilitatea musculară pot indica miastenie gravis și necesită evaluare neurologică.

Dispneea severă, umflarea rapidă a feței și gâtului, dificultatea de a înghiți sau slăbiciunea musculară cu afectarea respirației necesită prezentare imediată la spital.

➡️ Programează un consult de Medicină Internă la NeuroHope pentru evaluarea integrată a unui revărsat pleural recurent, a unei îngroșări pleurale, a unei mase mediastinale sau a manifestărilor autoimune asociate unei tumori timice.