MPN, MDS și MDS/MPN

MPN, MDS și MDS/MPN sunt neoplasme mieloide clonale ale celulei stem hematopoietice. În MPN predomină producția excesivă de celule sanguine, în MDS hematopoieza ineficientă și citopeniile, iar în MDS/MPN coexistă proliferarea și displazia.

Manifestările variază de la modificări descoperite întâmplător ale hemoleucogramei până la tromboze, hemoragii, infecții severe, insuficiență medulară, splenomegalie simptomatică sau transformare în leucemie acută. Diagnosticul necesită integrarea datelor clinice, morfologice, citogenetice și moleculare.

Considerații generale

✔ Definiție și importanță clinică

• Neoplasme clonale ale celulei stem hematopoietice

• Pot produce citoze persistente, citopenii sau combinații mixte

• Evoluează frecvent cronic, dar cu risc variabil de progresie

• Pot determina complicații trombotice, hemoragice și infecțioase

• Unele forme pot evolua către leucemie acută mieloidă

✔ Clasificare și codificare ICD-11

MPN, MDS și MDS/MPN → [2A20–2A4Z]

Neoplaziile mieloproliferative — MPN includ, între altele:

• policitemia vera — PV;

• trombocitemia esențială — ET;

• mielofibroza primară — PMF;

• leucemia mieloidă cronică BCR::ABL1-pozitivă;

• forme mieloproliferative mai rare sau neclasificabile.

Neoplaziile mielodisplazice — MDS cuprind boli caracterizate prin citopenii, hematopoieză ineficientă, displazie și anomalii genetice recurente.

Neoplaziile mielodisplazice/mieloproliferative — MDS/MPN includ:

• leucemia mielomonocitară cronică — CMML;

• MDS/MPN cu neutrofilie;

• MDS/MPN cu mutație SF3B1 și trombocitoză;

• forme neclasificabile.

✔ Fiziopatologie și mecanisme

• Expansiune clonală medulară

• Producție excesivă sau ineficientă a celulelor sanguine

• Activarea unor căi de semnalizare proliferativă

• Displazie și maturare celulară anormală

• Inflamație medulară cronică

• Fibroză medulară progresivă posibilă

• Instabilitate genetică și evoluție clonală

• Risc de transformare blastică

În MPN clasice BCR::ABL1-negative sunt frecvente mutațiile JAK2, CALR și MPL. În MDS și MDS/MPN pot apărea numeroase anomalii citogenetice și moleculare, a căror semnificație depinde de contextul morfologic și clinic.

Identificarea unei mutații mieloide nu stabilește automat diagnosticul unei neoplazii. Aceasta poate apărea și în hematopoieza clonală asociată vârstei sau în citopenia clonală fără criterii complete de MDS.

✔ Epidemiologie

• Predomină la adulți și vârstnici

• Incidența crește odată cu vârsta

• MDS sunt întâlnite mai ales după 60 de ani

• MPN pot fi descoperite incidental prin hemoleucogramă

• Formele asociate tratamentelor citotoxice pot apărea după chimioterapie sau radioterapie

• Nu prezintă sezonalitate

✔ Factori de risc și predispoziții

• Vârstă înaintată

• Chimioterapie sau radioterapie anterioară

• Expunere relevantă la benzen și alte toxice profesionale

• Fumat

• Antecedente de boală clonală medulară

• Sindroame ereditare de insuficiență medulară

• Predispoziții germinale pentru neoplazii mieloide

• Antecedente familiale sugestive

✔ Puncte esențiale

• O hemoleucogramă anormală persistentă sau confirmată la repetare necesită evaluarea cauzei.

• Trombocitoza persistentă ≥450 × 10⁹/L nu trebuie considerată automat reactivă.

• Eritrocitoza cu hematocrit >49% la bărbat sau >48% la femeie justifică evaluarea pentru PV și cauze secundare, dar nu confirmă singură diagnosticul.

• O valoare subnormală a eritropoietinei susține diagnosticul de PV, iar una crescută orientează către eritrocitoză secundară; rezultatul nu este diagnostic în mod izolat.

• Mutațiile JAK2, CALR și MPL sunt relevante în principal pentru MPN clasice BCR::ABL1-negative.

• Displazia sau o mutație mieloidă izolată nu sunt suficiente pentru diagnosticul MDS.

• Transformarea leucemică este o complicație evolutivă majoră, dar riscul diferă între entități.

Simptome și diagnostic

✔ Debut și evoluție

• Debut frecvent lent și insidios

• Descoperire incidentală la hemoleucogramă

• Evoluție pe luni sau ani

• Perioade îndelungate de stabilitate în unele forme

• Agravarea progresivă a citopeniilor sau splenomegaliei

• Posibilă progresie către mielofibroză ori leucemie acută

✔ Manifestări clinice

Manifestări determinate de proliferarea mieloidă:

• cefalee, amețeli și tulburări vizuale;

• prurit după contactul cu apa, sugestiv pentru PV;

• eritromelalgie și tulburări microcirculatorii;

• sațietate precoce și plenitudine abdominală prin splenomegalie;

• transpirații nocturne, febră și scădere ponderală;

• tromboze arteriale sau venoase.

Manifestări determinate de citopenii:

• fatigabilitate, paloare și dispnee de efort prin anemie;

• infecții recurente sau severe prin neutropenie;

• peteșii, echimoze și hemoragii prin trombocitopenie ori disfuncție plachetară.

CMML și alte MDS/MPN pot asocia monocitoză, leucocitoză, citopenii, splenomegalie și simptome constituționale.

✔ Semne de severitate („red flags”)

• Durere toracică bruscă sau dispnee acută

• Deficit neurologic, tulburări de vedere sau cefalee severă neobișnuită

• Durere și umflarea bruscă a unui membru

• Durere abdominală intensă sugestivă pentru tromboză splanhnică

• Hemoragie spontană sau persistentă

• Febră în context de neutropenie

• Citopenii severe ori rapid progresive

• Apariția blaștilor în sângele periferic

• Creșterea rapidă a splinei

• Febră, transpirații nocturne și scădere ponderală progresivă

✔ Examen clinic

• Evaluarea splinei și ficatului

• Căutarea semnelor de anemie

• Evaluarea peteșiilor, echimozelor și hemoragiilor

• Căutarea semnelor de tromboză arterială sau venoasă

• Evaluarea adenopatiilor

• Aprecierea statusului general și a simptomelor constituționale

✔ Analize de laborator inițiale

• Hemoleucogramă completă repetată

• Formulă leucocitară și reticulocite

• Frotiu sanguin periferic

• LDH, bilirubină, haptoglobină și acid uric

• Feritină și saturația transferinei

• Vitamina B12 și folat

• Cupru în situații selectate

• Funcție renală și hepatică

• Proteina C reactivă și VSH

• EPO serică în eritrocitoză

• Coagulogramă și evaluarea factorului von Willebrand când este indicată

Frotiul poate evidenția trombocite gigante, bazofilie, eozinofilie, monocitoză, disgranulopoieză, dacriocite, eritroblaști, blaști sau un tablou leucoeritroblastic.

✔ Excluderea cauzelor reactive și reversibile

Înaintea confirmării unei boli clonale trebuie evaluate, după caz:

• infecțiile și inflamația cronică;

• deficitul de fier;

• deficitul de B12, folat sau cupru;

• hemoragia și hemoliza;

• alcoolul și bolile hepatice;

• boala renală;

• hipoxia, fumatul și apneea obstructivă de somn;

• bolile pulmonare;

• administrarea de testosteron sau eritropoietină;

• intervențiile chirurgicale recente și splenectomia;

• medicamentele mielotoxice;

• bolile autoimune;

• alte neoplazii.

Trombocitoza reactivă poate atinge valori foarte mari. Numărul trombocitelor nu diferențiază singur ET de o cauză secundară.

✔ Confirmare medulară, citogenetică și moleculară

Evaluarea poate include:

• aspirat medular;

• biopsie osteomedulară;

• citogenetică;

• JAK2 V617F și mutații JAK2 exon 12;

• CALR și MPL;

• BCR::ABL1;

• panel molecular mieloid orientat clinic;

• cuantificarea blaștilor;

• evaluarea displaziei;

• evaluarea gradului de fibroză.

Alegerea testelor depinde de fenotip:

• eritrocitoză suspectă de PV → JAK2, EPO, statusul fierului și evaluarea cauzelor secundare;

• trombocitoză suspectă de ET sau mielofibroză prefibrotică → JAK2, CALR, MPL și biopsie medulară;

• leucocitoză mieloidă sugestivă → evaluare BCR::ABL1;

• monocitoză persistentă → evaluare pentru CMML;

• citopenii neexplicate → morfologie, măduvă, citogenetică și panel molecular adecvat.

✔ Repere diagnostice pentru PV, ET și PMF

Policitemia vera:

• eritrocitoză persistentă;

• morfologie medulară caracteristică;

• mutație JAK2;

• EPO serică subnormală ca element de susținere;

• excluderea eritrocitozelor secundare.

Trombocitemia esențială:

• trombocite ≥450 × 10⁹/L;

• proliferare megacariocitară caracteristică;

• excluderea altor neoplazii mieloide;

• mutație JAK2, CALR, MPL sau alt marker clonal;

• absența unei cauze reactive suficiente.

Mielofibroza primară:

• proliferare și atipie megacariocitară;

• evaluarea fibrozei medulare;

• excluderea PV, ET, LMC și a fibrozelor reactive;

• mutație JAK2, CALR, MPL sau alt marker clonal;

• integrarea anemiei, leucocitozei, splenomegaliei, LDH și tabloului leucoeritroblastic.

Aceste repere nu înlocuiesc criteriile hematologice complete și nu trebuie utilizate izolat.

✔ Diagnosticul MDS și MDS/MPN

Diagnosticul MDS necesită:

• una sau mai multe citopenii neexplicate;

• excluderea cauzelor reversibile;

• evaluarea morfologică a sângelui și măduvei;

• cuantificarea blaștilor;

• citogenetică și testare moleculară;

• integrarea criteriilor clasificării actuale.

MDS poate debuta prin anemie normocitară sau macrocitară, neutropenie, trombocitopenie, bi- ori pancitopenie. O mutație mieloidă izolată poate reprezenta hematopoieză clonală sau CCUS și nu echivalează automat cu MDS.

CMML necesită documentarea monocitozei persistente, demonstrarea caracterului clonal și excluderea cauzelor reactive, a BCR::ABL1 și a altor entități definite molecular.

✔ Neoplazii cu eozinofilie și fuziuni tirozin-kinazice

Eozinofilia persistentă neexplicată, mai ales când se asociază cu splenomegalie, citopenii, leucocitoză sau afectare de organ, poate necesita investigarea unor neoplazii mieloide/limfoide cu fuziuni ale genelor tirozin-kinazice.

Pot fi implicate gene precum:

• PDGFRA;

• PDGFRB;

• FGFR1;

• JAK2;

• FLT3;

• ETV6::ABL1.

Aceste boli constituie o categorie distinctă și nu trebuie confundate automat cu leucemia eozinofilică cronică. Identificarea fuziunilor PDGFRA sau PDGFRB este esențială, deoarece poate indica o sensibilitate marcată la imatinib.

✔ Stratificarea riscului

• În ET, riscul trombotic poate fi apreciat prin revised IPSET-thrombosis, împreună cu evaluarea clinică.

• În PV, riscul trombotic se bazează în principal pe vârstă, antecedente trombotice și factorii clinici asociați.

• În mielofibroză se utilizează modele prognostice clinice și moleculare specifice.

• În MDS pot fi utilizate IPSS-R și IPSS-M.

• În CMML se folosesc modele prognostice dedicate.

Scorurile nu sunt interschimbabile și nu înlocuiesc evaluarea individuală.

Tratament și prevenirea complicațiilor

✔ Principii generale

Tratamentul urmărește, în funcție de entitate:

• reducerea riscului trombotic și hemoragic;

• corectarea citopeniilor simptomatice;

• controlul simptomelor și splenomegaliei;

• reducerea necesarului transfuzional;

• prevenirea infecțiilor;

• încetinirea progresiei;

• reducerea riscului de transformare leucemică;

• obținerea unui răspuns molecular în LMC;

• tratament cu potențial curativ prin transplant alogenic la pacienții eligibili.

Nu toate formele necesită tratament imediat. Supravegherea activă poate fi adecvată în bolile stabile cu risc scăzut.

✔ Tratamentul MPN

În policitemia vera, conduita poate include:

• flebotomii;

• menținerea hematocritului sub 45%;

• aspirină în doză mică, dacă nu există contraindicații;

• tratament citoreductor în funcție de risc;

• controlul factorilor cardiovasculari.

Deficitul de fier produs prin flebotomii nu trebuie corectat automat, deoarece administrarea fierului poate intensifica eritrocitoza.

În trombocitemia esențială, tratamentul poate include:

• supraveghere;

• aspirină în doză mică;

• tratament citoreductor;

• controlul factorilor cardiovasculari.

Aspirina nu trebuie administrată automat în trombocitoza extremă sau în prezența sângerării, fără evaluarea sindromului von Willebrand dobândit și a riscului hemoragic.

În mielofibroză, opțiunile pot include:

• tratamentul anemiei;

• transfuzii;

• inhibitori JAK;

• controlul splenomegaliei și simptomelor;

• transplant alogenic la pacienții selectați.

În LMC, tratamentul se bazează pe inhibitorii de tirozin-kinază și monitorizarea cantitativă a BCR::ABL1.

✔ Tratamentul MDS și MDS/MPN

În MDS cu risc mai scăzut, obiectivele sunt ameliorarea citopeniilor, reducerea transfuziilor și menținerea calității vieții. Pot fi utilizate, în funcție de subtip:

• transfuzii;

• agenți stimulatori ai eritropoiezei;

• luspatercept;

• lenalidomidă în MDS cu del(5q);

• alte terapii orientate biologic.

În MDS cu risc crescut pot fi indicate:

• agenți hipometilanți;

• terapii combinate sau studii clinice;

• transplant alogenic la pacienții eligibili.

În CMML și alte MDS/MPN, tratamentul se adaptează componentei dominante:

• proliferativă;

• displazică;

• citopenică;

• simptomatică.

Pot fi utilizate hidroxiuree, agenți hipometilanți, suport transfuzional și transplant alogenic în cazuri selectate.

✔ Prevenirea trombozei și hemoragiei

• Menținerea hematocritului sub 45% în PV

• Antiagregare numai când este indicată și sigură

• Citoreducție în funcție de risc

• Anticoagulare individualizată după evenimente venoase

• Controlul hipertensiunii, diabetului și dislipidemiei

• Renunțarea la fumat

• Evitarea deshidratării și imobilizării prelungite

• Evaluarea riscului perioperator

• Investigarea sindromului von Willebrand dobândit în trombocitoza extremă

✔ Prevenirea infecțiilor și suportul transfuzional

• Evaluarea imediată a febrei în neutropenie

• Antibioterapie empirică rapidă atunci când este indicată

• Profilaxie antimicrobiană în situații selectate

• Vaccinare adaptată gradului de imunosupresie

• Transfuzii individualizate după simptome, hemoglobină, trombocite și comorbidități

• Monitorizarea supraîncărcării cu fier la pacienții politransfuzați

Febra neutropenică este o urgență medicală. Absența leucocitozei nu exclude o infecție severă.

✔ Monitorizare

• Hemoleucogramă și frotiu periferic

• Evaluarea splenomegaliei și simptomelor constituționale

• Monitorizarea citopeniilor și necesarului transfuzional

• Reevaluarea riscului trombotic și hemoragic

• Funcție hepatică și renală

• Evaluarea toxicității tratamentului

• Citogenetică, măduvă sau profil molecular când evoluția o impune

• Monitorizarea BCR::ABL1 în LMC

• Screening pentru progresie și transformare leucemică

Situații speciale și prognostic

✔ Practică clinică

• Pruritul aquagenic fără leziuni cutanate evidente este sugestiv pentru PV.

• Deficitul de fier poate masca PV prin reducerea hemoglobinei și a volumului eritrocitar mediu.

• Tromboza splanhnică poate fi prima manifestare a unei MPN, chiar dacă hemoleucograma este aproape normală.

• Trombocitoza extremă poate asocia paradoxal hemoragie prin sindrom von Willebrand dobândit.

• Dacriocitele, eritroblaștii și precursorii mieloizi circulanți sugerează infiltrare sau fibroză medulară, dar nu sunt specifice exclusiv PMF.

• MDS poate debuta printr-o citopenie izolată care persistă după excluderea cauzelor obișnuite.

• Monocitoza tranzitorie din infecții sau inflamație nu trebuie etichetată drept CMML.

✔ Sarcina

Sarcina în PV, ET și alte MPN poate crește riscul de:

• tromboză maternă;

• pierdere de sarcină;

• insuficiență placentară;

• restricție de creștere fetală;

• preeclampsie;

• hemoragie.

Este necesară o abordare multidisciplinară hematologie–obstetrică. Hidroxiureea se evită, iar interferonul poate fi preferat când este necesară citoreducția. Utilizarea aspirinei sau a heparinei cu greutate moleculară mică se stabilește individual.

✔ Erori frecvente de evitat

• Diagnosticarea ET numai pe baza trombocitozei

• Diagnosticarea PV numai pe baza hemoglobinei sau hematocritului

• Considerarea automată a trombocitozei drept reactivă

• Atribuirea eritrocitozei fumatului fără evaluare completă

• Omiterea deficitului de fier care poate masca PV

• Administrarea automată a fierului unui pacient cu PV

• Considerarea mutației JAK2 drept sinonimă cu PV

• Omiterea testării BCR::ABL1 într-o leucocitoză mieloidă sugestivă

• Administrarea aspirinei în trombocitoza extremă fără evaluarea riscului hemoragic

• Etichetarea MDS fără excluderea cauzelor reversibile

• Considerarea unei mutații mieloide izolate drept diagnostic de MDS

• Diagnosticarea CMML după o monocitoză tranzitorie

• Subestimarea trombozelor în teritorii atipice

• Confundarea mielofibrozei primare cu fibroza medulară secundară

✔ Prognostic

Prognosticul depinde de:

• entitatea exactă;

• vârstă și comorbidități;

• antecedente trombotice;

• severitatea citopeniilor;

• procentul blaștilor;

• gradul fibrozei;

• citogenetică și profil molecular;

• dependența transfuzională;

• splenomegalie și simptome constituționale;

• răspunsul la tratament;

• eligibilitatea pentru transplant;

• transformarea leucemică.

PV și ET pot avea o evoluție îndelungată dacă sunt controlate terapeutic, dar riscul trombotic rămâne important. Prognosticul este mai rezervat în mielofibroză, în anumite forme de MDS și în MDS/MPN cu risc crescut. Transformarea leucemică agravează semnificativ evoluția.

✔ Mesaj-cheie pentru pacienți

• O hemoleucogramă anormală persistentă necesită investigarea cauzei.

• Trombocitoza, eritrocitoza sau citopeniile nu trebuie considerate automat reactive.

• O mutație trebuie interpretată împreună cu tabloul clinic și evaluarea măduvei.

• Unele forme necesită numai monitorizare, iar altele tratament rapid.

• Diagnosticul precoce poate reduce riscul complicațiilor trombotice, hemoragice și infecțioase.

• Monitorizarea regulată este necesară chiar și în formele aparent stabile.

✔ Când este necesară prezentarea imediată la urgență

Mergi imediat la spital dacă apar:

• slăbiciune sau amorțeală instalată brusc;

• tulburări de vorbire;

• pierderea bruscă a vederii;

• cefalee severă neobișnuită;

• durere toracică;

• dispnee sau tuse cu sânge;

• durere ori umflarea bruscă a unui membru;

• durere abdominală intensă;

• sângerare care nu se oprește;

• febră în context de neutropenie;

• confuzie sau convulsii;

• paloare severă asociată cu dispnee ori durere toracică;

• durere acută în regiunea unei spline mărite.

➡️ Programează un consult de Medicină Internă la NeuroHope pentru evaluarea simptomelor sau a modificărilor persistente ale analizelor de sânge. În cazul simptomelor severe ori cu debut brusc, prezintă-te imediat la cel mai apropiat spital.