Neoplazii histiocitare, dendritice, proliferări limfoide asociate imunodeficienței și neoplazii hematopoietice neprecizate

Intervalul [2B31–2B33] reunește trei categorii rare, dar biologic și terapeutic foarte diferite:

• neoplazii ale celulelor histiocitare și dendritice;

• proliferări limfoide asociate imunodeficienței;

• neoplazii hematopoietice maligne care nu au fost încă încadrate într-o entitate precisă.

Aceste diagnostice nu trebuie confundate între ele. Unele histiocitoze pot rămâne localizate și stabile, în timp ce altele afectează simultan sistemul osos, pielea, plămânii, hipofiza, sistemul nervos, cordul, rinichii sau măduva osoasă. Proliferările limfoide post-transplant pot evolua rapid și impun echilibrarea tratamentului oncologic cu protejarea grefei. Un diagnostic hematologic „neprecizat” este, de regulă, provizoriu și trebuie rafinat prin imunofenotipare, genetică și biologie moleculară.

Definiție, clasificare și mecanisme

✔ Ce sunt histiocitele și celulele dendritice

Histiocitele și celulele dendritice aparțin sistemului imun și participă la:

• recunoașterea antigenelor;

• fagocitoză;

• prezentarea antigenică;

• reglarea inflamației;

• coordonarea răspunsului imun.

Neoplaziile acestora formează un grup heterogen. Unele au o evoluție predominant inflamatorie și infiltrativă, iar altele sunt tumori maligne agresive.

Principalele entități includ:

• histiocitoza cu celule Langerhans;

• boala Erdheim–Chester;

• boala Rosai–Dorfman;

• sarcomul histiocitar;

• sarcomul cu celule dendritice foliculare;

• sarcomul cu celule dendritice interdigitate;

• alte proliferări histiocitare sau dendritice rare.

✔ Histiocitoza cu celule Langerhans

Histiocitoza cu celule Langerhans — LCH — este o neoplazie mieloidă inflamatorie caracterizată prin acumularea unor celule patologice cu fenotip Langerhans.

Diagnosticul se bazează pe asocierea dintre:

• aspectul histologic;

• expresia CD1a;

• expresia Langerinei/CD207;

• expresia frecventă a S100;

• contextul clinic și imagistic;

• evaluarea moleculară a căii MAPK.

Boala poate fi:

• unisistemică unifocală;

• unisistemică multifocală;

• multisistemică fără afectarea organelor cu risc;

• multisistemică cu afectarea organelor cu risc.

✔ Ce înseamnă „organe cu risc” în LCH

În clasificarea prognostică standard a histiocitozei cu celule Langerhans, organele cu risc sunt ficatul, splina și sistemul hematopoietic.

Afectarea acestora este asociată cu:

• risc mai mare de insuficiență de organ;

• mortalitate mai ridicată;

• necesitatea tratamentului sistemic;

• evaluarea precoce și standardizată a răspunsului;

• posibilitatea intensificării terapiei dacă boala nu regresează suficient.

Afectarea osoasă, pulmonară sau hipofizară poate produce complicații severe și sechele permanente, dar aceste localizări nu sunt încadrate ca „organe cu risc” în definiția prognostică clasică a LCH.

✔ Boala Erdheim–Chester

Boala Erdheim–Chester este o histiocitoză sistemică rară, caracterizată frecvent prin infiltrarea:

• simetrică a oaselor lungi;

• retroperitoneului;

• spațiului perirenal;

• ureterelor;

• aortei și ramurilor sale;

• cordului și pericardului;

• orbitelor;

• sistemului nervos central;

• hipofizei;

• plămânilor.

Aspectele imagistice sugestive includ infiltrarea perirenală circumferențială și infiltrarea periarterială. Aceste imagini nu sunt însă suficiente pentru diagnostic, care necesită integrarea datelor histologice, imunofenotipice și moleculare.

✔ Boala Rosai–Dorfman

Boala Rosai–Dorfman este o proliferare histiocitară care poate fi:

• ganglionară;

• cutanată;

• extranodală;

• multisistemică.

Forma clasică poate produce adenopatii cervicale voluminoase, febră și sindrom inflamator. Localizările extranodale pot interesa pielea, sinusurile, orbita, osul, căile respiratorii, rinichiul, dura mater sau alte structuri.

Histologic poate fi observată emperipoleza — prezența unor celule intacte în citoplasma histiocitelor. Aceasta susține diagnosticul, dar nu este suficientă în absența morfologiei și imunofenotipului corespunzătoare.

✔ Sarcomul histiocitar și sarcoamele dendritice

Sarcomul histiocitar este o neoplazie malignă rară și potențial agresivă. Poate afecta:

• tractul gastrointestinal;

• pielea;

• ganglionii;

• splina;

• măduva osoasă;

• sistemul nervos central;

• alte organe.

Diagnosticul necesită demonstrarea diferențierii histiocitare și excluderea:

• limfoamelor;

• melanoamelor;

• carcinoamelor;

• sarcoamelor;

• leucemiilor mieloide cu diferențiere monocitară;

• tumorilor dendritice;

• proliferărilor histiocitare reactive.

Sarcoamele cu celule dendritice foliculare și cele cu celule dendritice interdigitate au fenotipuri diferite și nu trebuie confundate între ele sau cu sarcomul histiocitar.

✔ Proliferări limfoide asociate imunodeficienței

Categoria [2B32] cuprinde proliferări limfoide dezvoltate într-un context de imunodeficiență, în special:

• după transplant de organ solid;

• după transplant de celule stem hematopoietice;

• sub tratament imunosupresor;

• în anumite imunodeficiențe primare sau dobândite.

Boala limfoproliferativă post-transplant — PTLD — poate varia de la proliferări precoce, uneori policlonale, până la:

• leziuni polimorfe;

• limfoame monomorfe;

• forme asemănătoare limfomului Hodgkin;

• proliferări B, T sau NK;

• boli extranodale sau diseminate.

Virusul Epstein–Barr este implicat în multe cazuri, dar există și forme EBV-negative. Detectarea EBV în sânge nu stabilește singură diagnosticul și nu înlocuiește biopsia.

✔ Monitorizarea EBV după transplant

La pacienții cu risc crescut, în special după anumite transplanturi de celule stem hematopoietice, monitorizarea prospectivă a ADN-EBV prin PCR poate permite identificarea precoce a unei încărcături virale crescute sau rapid ascendente și inițierea unei strategii preemptive.

Interpretarea trebuie să țină cont de faptul că:

• indicația și frecvența monitorizării depind de tipul transplantului și de profilul individual de risc;

• sângele integral și plasma nu produc rezultate perfect interschimbabile;

• pragurile diferă între laboratoare și protocoale;

• tendința valorilor este adesea mai relevantă decât o măsurătoare izolată;

• ADN-EBV negativ nu exclude PTLD EBV-negativ;

• ADN-EBV crescut nu dovedește singur existența unei mase limfoproliferative;

• suspiciunea clinică de PTLD necesită imagistică și, când este posibil, biopsie.

Monitorizarea EBV nu trebuie prezentată ca screening universal identic pentru toți pacienții transplantați.

✔ Neoplazii hematopoietice maligne neprecizate

Codurile din [2B33] descriu diagnostice insuficient caracterizate, precum:

• leucemie acută fără specificarea liniei;

• leucemie mieloidă fără încadrare completă;

• leucemie limfoidă fără încadrare completă;

• leucemie cronică neprecizată;

• limfom sau neoplazie hematopoietică malignă neprecizată.

Un asemenea diagnostic poate fi justificat temporar dacă:

• proba este insuficientă;

• pacientul necesită stabilizare imediată;

• imunofenotiparea este în curs;

• țesutul este sever necrozat;

• tratamentul anterior a modificat morfologia;

• boala este slab diferențiată;

• o probă adecvată nu poate fi obținută în siguranță.

Obiectivul investigațiilor este înlocuirea codului nespecific cu entitatea hematologică exactă.

✔ Mecanisme moleculare

Numeroase histiocitoze prezintă activarea constitutivă a căii RAS–RAF–MEK–ERK. Pot fi identificate:

• BRAF V600E;

• alte variante BRAF;

• MAP2K1;

• KRAS;

• NRAS;

• ARAF;

• RAF1;

• fuziuni sau alte alterări ale căii MAPK.

Un test limitat exclusiv la BRAF V600E nu exclude existența unei alte modificări activatoare. În boala severă, multisistemică sau refractară, evaluarea moleculară extinsă poate influența direct tratamentul.

În proliferările asociate imunodeficienței, mecanismele pot implica:

• reducerea supravegherii imune;

• proliferarea limfocitelor infectate cu EBV;

• stimularea antigenică persistentă;

• acumularea modificărilor genetice;

• intensitatea și durata imunosupresiei.

✔ Epidemiologie și factori de risc

Contextele relevante includ:

• fumatul, asociat puternic cu LCH pulmonară la adult;

• transplantul de organ solid;

• transplantul de celule stem hematopoietice;

• primitorul EBV-seronegativ al unei grefe de la un donator EBV-pozitiv;

• imunosupresia intensă sau prelungită;

• imunodeficiențele primare;

• infecția HIV;

• bolile autoimune tratate imunosupresor;

• antecedentele de neoplazie hematologică;

• tratamentele citotoxice sau radioterapia anterioară.

Unele neoplazii histiocitare pot apărea înaintea, concomitent cu sau după o leucemie ori un limfom și pot avea o origine clonală comună.

Simptome și diagnostic

✔ Manifestările histiocitozelor

Afectarea osoasă poate produce:

• durere focală persistentă;

• tumefacție;

• leziuni osteolitice;

• fractură patologică;

• tasare vertebrală;

• leziuni craniene;

• durere mandibulară și mobilitate dentară;

• extensie epidurală sau compresie neurologică.

Afectarea cutanată poate include:

• papule, noduli sau plăci;

• leziuni seboreiforme;

• ulcerații;

• xantelasme;

• erupții persistente ale scalpului sau pliurilor;

• leziuni periorbitare;

• afectare cutaneo-mucoasă.

Afectarea hipotalamo-hipofizară poate determina:

• poliurie și polidipsie;

• diabet insipid central;

• deficit de hormon de creștere;

• insuficiență gonadotropă;

• amenoree;

• disfuncție sexuală;

• hipotiroidism central;

• insuficiență corticotropă;

• tulburări de creștere la copil.

Afectarea pulmonară poate produce:

• tuse seacă;

• dispnee;

• reducerea toleranței la efort;

• durere toracică;

• pneumotorax spontan sau recurent;

• chisturi și noduli pulmonari;

• insuficiență respiratorie.

Afectarea retroperitoneală și renală poate asocia:

• durere lombară;

• infiltrare perirenală;

• hidronefroză;

• obstrucție ureterală;

• afectarea vaselor renale;

• insuficiență renală.

Afectarea cardiovasculară poate include:

• revărsat pericardic;

• tamponadă;

• infiltrarea atriului drept;

• pseudotumoră cardiacă;

• insuficiență cardiacă;

• infiltrare periarterială;

• ischemie;

• hipertensiune renovasculară.

Afectarea neurologică poate produce:

• cefalee;

• convulsii;

• deficite neurologice focale;

• neuropatii craniene;

• afectare orbitală;

• tulburări cognitive;

• ataxie;

• disartrie;

• sindrom cerebelos progresiv;

• compresie medulară sau radiculară.

✔ Diabetul insipid central

În LCH și boala Erdheim–Chester, poliuria și polidipsia pot rezulta din infiltrarea axului hipotalamo-hipofizar, în special a tijei pituitare, cu deficit de vasopresină.

Tratamentul simptomatic se bazează, de regulă, pe desmopresină — dDAVP, administrată și ajustată endocrinologic, cu monitorizarea:

• diurezei;

• senzației de sete;

• sodiului;

• osmolarității;

• riscului de hiponatremie;

• celorlalte axe hipofizare.

Controlul histiocitozei nu garantează recuperarea secreției de vasopresină. Diabetul insipid poate rămâne permanent și necesită tratament chiar dacă leziunile sistemice răspund la terapia oncologică.

✔ Manifestările PTLD

Boala limfoproliferativă post-transplant poate apărea la luni sau la ani după transplant și se poate manifesta prin:

• febră persistentă;

• transpirații nocturne;

• scădere ponderală;

• adenopatii;

• fatigabilitate;

• citopenii;

• creșterea LDH;

• disfuncția organului transplantat.

Localizările extranodale pot interesa:

• tubul digestiv;

• ficatul;

• plămânii;

• rinichii;

• măduva osoasă;

• pielea;

• grefa;

• sistemul nervos central.

Durerea abdominală, hemoragia, ocluzia sau perforația pot indica afectare intestinală. Cefaleea, confuzia, convulsiile ori un deficit neurologic nou pot semnala afectarea sistemului nervos central.

✔ Semne de severitate și urgență

Urgențe respiratorii și cardiovasculare:

• insuficiență respiratorie;

• pneumotorax;

• tamponadă;

• aritmii severe;

• insuficiență cardiacă produsă de infiltrare.

Urgențe neurologice și de organ:

• deficit neurologic nou;

• compresie medulară;

• convulsii;

• alterarea stării de conștiență;

• deteriorarea rapidă a vederii;

• anurie sau insuficiență renală obstructivă;

• insuficiență hepatică;

• disfuncție progresivă a grefei.

Urgențe hematologice și infecțioase:

• pancitopenie severă;

• sângerare activă;

• febră în neutropenie;

• sepsis;

• hiperleucocitoză simptomatică;

• coagulare intravasculară diseminată;

• sindrom de liză tumorală;

• disfuncție multiorganică.

Urgențe digestive:

• hemoragie digestivă;

• ocluzie;

• perforație;

• durere abdominală acută cu deteriorare sistemică.

✔ Suspiciunea de HLH

Febra persistentă, citopeniile, splenomegalia, afectarea hepatică, feritina mult crescută, hipertrigliceridemia și hipofibrinogenemia trebuie să ridice suspiciunea unui sindrom hemofagocitic — HLH.

Conform criteriilor HLH-2004, diagnosticul poate fi susținut de o anomalie moleculară compatibilă cu HLH sau de îndeplinirea a cel puțin 5 dintre următoarele 8 criterii:

1. febră;

2. splenomegalie;

3. citopenii în cel puțin două dintre cele trei linii sanguine;

4. hipertrigliceridemie și/sau hipofibrinogenemie;

5. hemofagocitoză în măduvă, splină, ganglioni sau alte țesuturi relevante;

6. activitate NK scăzută sau absentă;

7. feritină crescută;

8. receptor solubil al interleukinei-2 — sCD25 — crescut.

Absența hemofagocitozei la prima biopsie medulară nu exclude HLH. La adult, criteriile HLH-2004 trebuie interpretate în context clinic, uneori împreună cu HScore și cu evaluarea cauzei declanșatoare. Tratamentul unei hiperinflamații amenințătoare de viață nu trebuie amânat exclusiv pentru completarea tuturor testelor specializate.

✔ Evaluarea clinică și de laborator

Evaluarea inițială poate include:

• hemoleucogramă cu formulă leucocitară;

• reticulocite și frotiu periferic;

• LDH și acid uric;

• electroliți, calciu, fosfor și magneziu;

• creatinină și funcție renală;

• probe hepatice, bilirubină și albumină;

• CRP și VSH;

• coagulogramă și fibrinogen;

• feritină și trigliceride când se suspectează HLH;

• hemoculturi și evaluare infecțioasă în caz de febră.

În afectarea hipofizară pot fi necesare:

• sodiu;

• osmolaritate plasmatică și urinară;

• cortizol și ACTH;

• TSH și FT4;

• prolactină;

• LH, FSH și hormoni sexuali;

• IGF-1;

• teste endocrine orientate clinic.

✔ Biopsia și anatomia patologică

Trebuie aleasă leziunea cea mai reprezentativă și accesibilă. Pot fi necesare:

• biopsie cutanată profundă;

• biopsie osoasă;

• biopsie ganglionară excizională;

• core-biopsie dintr-o masă profundă;

• biopsie retroperitoneală sau viscerală;

• biopsie pulmonară;

• biopsie osteomedulară;

• biopsie cerebrală sau meningeală în cazuri atent selectate.

Proba trebuie gestionată astfel încât să permită:

• evaluarea arhitecturii și morfologiei;

• imunohistochimie;

• citometrie în flux;

• EBER prin hibridizare in situ;

• citogenetică și FISH;

• teste moleculare;

• compararea cu o neoplazie hematologică anterioară.

Pentru diferențierea histiocitară pot fi utilizați, în funcție de suspiciune:

• CD68;

• CD163;

• CD4;

• factor XIIIa;

• S100;

• CD1a;

• Langerină/CD207;

• fascin;

• ciclina D1.

Niciun marker izolat nu stabilește diagnosticul. S100 este exprimat în mai multe tumori, iar CD68 nu este specific exclusiv histiocitelor neoplazice.

✔ Investigațiile moleculare

Strategia poate include:

• imunohistochimie pentru BRAF V600E;

• PCR sau digital PCR;

• secvențiere țintită;

• panel NGS;

• analiză ARN pentru fuziuni;

• ADN tumoral circulant în situații selectate.

Un rezultat negativ obținut dintr-o probă mică, decalcificată sau slab celulară trebuie interpretat prudent. Dacă suspiciunea persistă, poate fi necesară retestarea printr-o metodă mai sensibilă sau pe altă probă.

✔ Investigarea PTLD

Evaluarea poate include:

• hemoleucogramă și biochimie;

• LDH și acid uric;

• ADN-EBV cantitativ în sânge;

• PET-CT sau CT;

• RMN cerebral în prezența simptomelor neurologice;

• evaluarea grefei;

• biopsia unei leziuni reprezentative;

• EBER în țesut;

• imunofenotipare;

• teste de clonabilitate;

• citogenetică și diagnostic molecular;

• evaluarea infecțiilor concomitente.

Încărcătura EBV este utilă pentru stratificarea riscului și monitorizare, dar nu confirmă singură PTLD.

✔ Investigarea neoplaziilor neprecizate

Pentru rafinarea diagnosticului pot fi necesare:

• frotiu sanguin;

• aspirat medular;

• biopsie osteomedulară;

• citometrie în flux;

• imunohistochimie;

• cariotip și FISH;

• teste pentru rearanjamente și fuziuni;

• panel molecular;

• evaluarea clonabilității;

• repetarea biopsiei.

În leucemia acută trebuie stabilite rapid:

• linia mieloidă, B, T sau ambiguă;

• procentul și fenotipul blaștilor;

• anomaliile genetice definitorii;

• riscul de coagulopatie;

• riscul de leucostază;

• riscul de liză tumorală;

• posibilitatea unei leucemii acute promielocitare.

Suspiciunea de leucemie acută promielocitară asociată cu sângerare sau coagulopatie reprezintă o urgență majoră.

✔ Imagistica și evaluarea extensiei

Investigațiile pot include:

• radiografii osoase orientate;

• CT;

• PET-CT;

• RMN cerebral și hipofizar;

• RMN spinal;

• CT pulmonar cu rezoluție înaltă;

• ecocardiografie;

• RMN cardiac;

• angio-CT sau angio-RMN;

• ecografie renală și evaluarea tractului urinar.

PET-CT poate identifica distribuția bolii și leziunea potrivită pentru biopsie, dar captarea FDG nu este specifică malignității. Inflamația, infecția și activitatea histiocitară pot produce captare intensă.

✔ Abordare practică

• Diagnosticul trebuie formulat ca entitate exactă, nu doar „histiocitoză”.

• Puncția aspirativă izolată este frecvent insuficientă pentru tumorile tisulare.

• O biopsie sever decalcificată poate compromite imunohistochimia și analiza moleculară.

• Materialul trebuie gestionat anticipând citometria, testele moleculare și evaluarea EBV.

• Corticosteroizii empirici se evită înaintea biopsiei dacă pacientul este stabil.

• Stabilizarea are prioritate în urgențele neurologice, respiratorii sau cardiovasculare.

• Discordanța anatomoclinică impune revizuirea lamelor sau repetarea biopsiei.

• Diagnosticul [2B33] trebuie rafinat ori de câte ori există material și metode disponibile.

Tratament și prevenirea complicațiilor

✔ Principii generale

Tratamentul depinde de:

• entitatea exactă;

• distribuția unisistemică sau multisistemică;

• afectarea organelor cu risc;

• riscul de disfuncție ireversibilă;

• profilul molecular;

• vârsta și fragilitatea pacientului;

• statusul imun;

• tipul transplantului;

• tratamentele anterioare.

Identificarea unei mutații nu stabilește automat indicația terapeutică. Rezultatul molecular trebuie interpretat împreună cu activitatea, extensia și riscul clinic al bolii.

✔ Histiocitoza cu celule Langerhans

În boala unifocală pot fi suficiente:

• supravegherea;

• biopsia sau chiuretajul limitat al unei leziuni osoase;

• tratamentul local;

• corticosteroidul intralezional;

• radioterapia în cazuri selectate;

• tratamentul dermatologic local.

Boala multifocală, multisistemică sau cu afectarea ficatului, splinei ori sistemului hematopoietic poate necesita:

• chimioterapie sistemică;

• citarabină;

• cladribină;

• alte scheme adaptate vârstei;

• inhibitor BRAF;

• inhibitor MEK;

• tratament de salvare;

• transplant în situații excepționale.

✔ Evaluarea precoce a răspunsului în LCH

În LCH multisistemică, răspunsul precoce la tratament reprezintă un reper prognostic major. Evaluarea se efectuează la momente prestabilite de protocol — frecvent după primele aproximativ șase săptămâni de tratament inițial — și urmărește separat:

• regresia bolii;

• stabilitatea;

• progresia;

• apariția unor leziuni noi;

• evoluția organelor cu risc;

• persistența disfuncției de organ.

Protocoalele pediatrice ale Histiocyte Society au utilizat categorii standardizate de boală activă și răspuns pentru a decide continuarea sau intensificarea terapiei. Denumirea exactă și calendarul evaluării trebuie raportate la protocolul aplicat, fără a transforma o schemă istorică într-un standard universal pentru toate vârstele.

Lipsa regresiei în organele cu risc are o semnificație mult mai gravă decât persistența unei leziuni osoase izolate.

✔ Rolul inhibitorilor căii MAPK

Inhibitorii BRAF și MEK au modificat profund tratamentul histiocitozelor severe, refractare sau amenințătoare de organ.

Pot fi utilizați, în funcție de entitate și profil molecular:

• vemurafenib sau alți inhibitori BRAF în bolile cu BRAF V600E;

• cobimetinib, trametinib sau alți inhibitori MEK în bolile cu alterări MAPK relevante ori în anumite situații atent selectate.

Aceste tratamente pot produce răspunsuri rapide și control prelungit, dar nu trebuie descrise automat drept curative. Unele boli recidivează după întreruperea tratamentului, iar terapia poate necesita administrare îndelungată și monitorizarea toxicităților:

• cutanate;

• cardiovasculare;

• oculare;

• hepatice;

• musculare;

• metabolice.

✔ LCH pulmonară

Renunțarea completă la fumat este intervenția fundamentală. Managementul poate include:

• monitorizare clinică și funcțională;

• CT pulmonar;

• probe funcționale respiratorii;

• oxigenoterapie;

• tratamentul pneumotoraxului;

• pleurodeză în formele recurente;

• tratament sistemic în boala progresivă;

• terapie țintită în cazuri selectate;

• evaluare pentru transplant pulmonar în boala terminală.

✔ Boala Erdheim–Chester

Tratamentul este indicat în boala simptomatică, progresivă sau cu afectarea organelor critice și poate include:

• inhibitori BRAF pentru boala cu BRAF V600E;

• inhibitori MEK;

• interferon în contexte selectate;

• tratamente antiinflamatorii sau imunosupresoare în cazuri particulare;

• intervenții pentru complicațiile obstructive;

• tratament cardiovascular, neurologic sau endocrinologic.

Hidronefroza poate necesita stent ureteral sau nefrostomie, dar rezolvarea obstrucției nu înlocuiește tratamentul bolii sistemice.

✔ Boala Rosai–Dorfman

Formele asimptomatice și neamenințătoare pot fi supravegheate.

Tratamentul poate include:

• excizie limitată;

• corticosteroizi;

• radioterapie în localizări selectate;

• cladribină sau alte terapii sistemice;

• medicamente imunomodulatoare;

• inhibitori MEK în boala refractară sau cu alterări relevante;

• tratamentul complicațiilor de organ.

Localizările orbitare, intracraniene, renale sau ale căilor respiratorii necesită o strategie mai activă decât boala cutanată limitată.

✔ Sarcomul histiocitar și sarcoamele dendritice

Managementul poate include:

• chirurgie;

• radioterapie;

• chimioterapie;

• terapii ghidate molecular;

• tratament de salvare;

• transplant în cazuri selectate;

• studii clinice.

Diagnosticul trebuie confirmat prin revizuire hematopatologică înaintea inițierii unui tratament toxic.

✔ Boala limfoproliferativă post-transplant

Managementul se stabilește multidisciplinar, împreună cu echipa de transplant.

Reducerea atentă a imunosupresiei poate reprezenta prima etapă, dar nu trebuie efectuată necontrolat, deoarece poate produce:

• rejet acut;

• pierderea grefei;

• boală grefă-contra-gazdă în anumite contexte;

• reactivarea bolii pentru care a fost indicată imunosupresia.

Tratamentul poate include:

• reducerea imunosupresiei;

• anticorpi anti-CD20 în proliferările B CD20-pozitive;

• imunochimioterapie;

• tratament specific subtipului de limfom;

• limfocite T orientate împotriva EBV în centre specializate;

• chirurgie sau radioterapie în cazuri selectate;

• strategii dedicate afectării sistemului nervos central.

Antiviralele obișnuite nu elimină proliferarea limfoidă latent infectată cu EBV și nu reprezintă singure tratament curativ pentru PTLD.

✔ Neoplazia hematopoietică neprecizată

Tratamentul definitiv nu trebuie ales după un cod generic dacă există timp pentru clasificare.

Până la stabilirea diagnosticului pot fi necesare:

• stabilizare hemodinamică;

• tratamentul sepsisului;

• transfuzii;

• corectarea coagulopatiei;

• tratamentul hiperleucocitozei;

• prevenirea lizei tumorale;

• protejarea funcției renale;

• tratamentul compresiilor;

• recoltarea rapidă a probelor diagnostice.

✔ Prevenirea sindromului de liză tumorală

Prevenția poate include:

• stratificarea riscului;

• hidratare monitorizată;

• allopurinol;

• rasburicază la pacienții cu risc ridicat;

• monitorizarea potasiului, fosforului, calciului și acidului uric;

• monitorizarea creatininei și diurezei;

• tratamentul prompt al tulburărilor electrolitice;

• dializă în formele severe.

Sindromul de liză tumorală poate apărea și spontan, înaintea tratamentului.

✔ Prevenirea infecțiilor

În funcție de gradul imunosupresiei pot fi indicate:

• vaccinare antigripală;

• vaccinare antipneumococică;

• vaccinare anti-COVID;

• vaccin nereplicativ împotriva herpesului zoster;

• profilaxie antivirală;

• profilaxie pentru Pneumocystis jirovecii;

• profilaxie antibacteriană sau antifungică;

• screening și profilaxie pentru reactivarea HBV;

• monitorizarea CMV și EBV;

• evaluarea tuberculozei latente.

Vaccinurile vii se evită în imunodepresia semnificativă. Febra în neutropenie sau după transplant reprezintă o urgență.

Situații speciale, monitorizare și prognostic

✔ Afectarea neurologică și neuroendocrină

Histiocitozele pot afecta:

• hipofiza și tija pituitară;

• hipotalamusul;

• dura mater;

• parenchimul cerebral;

• orbitele;

• nervii cranieni;

• măduva spinării;

• rădăcinile nervoase.

Îngroșarea tijei hipofizare nu trebuie biopsiată automat. Decizia depinde de:

• existența unei leziuni extracraniene accesibile;

• riscul procedurii;

• tabloul endocrin;

• evoluția imagistică;

• diagnosticul diferențial infecțios, inflamator sau neoplazic.

În LCH poate apărea un sindrom neurodegenerativ cu ataxie, disartrie, tremor, tulburări cognitive, modificări comportamentale și semne piramidale. Manifestările neurologice pot progresa chiar dacă boala sistemică pare controlată.

✔ Copii și adolescenți

La copil trebuie evaluate explicit:

• ficatul;

• splina;

• sistemul hematopoietic;

• osul;

• pielea;

• sistemul endocrin;

• creșterea și pubertatea;

• riscul sechelelor neurologice.

Tratamentul se realizează în hematologie sau oncologie pediatrică, după protocoale specifice vârstei.

✔ Erori frecvente de evitat

Erori de clasificare și încadrare:

• tratarea intervalului [2B31–2B33] ca o singură familie de boli;

• utilizarea termenului „organe cu risc” fără precizarea ficatului, splinei și sistemului hematopoietic;

• clasificarea plămânului sau osului ca organe cu risc în sensul prognostic clasic al LCH;

• păstrarea unui cod [2B33] după obținerea datelor pentru un diagnostic exact;

• considerarea tuturor histiocitozelor drept boli agresive sau, invers, simple procese inflamatorii.

Erori de diagnostic și biopsie:

• inițierea corticoterapiei înaintea biopsiei la pacientul stabil;

• stabilirea diagnosticului pe baza unui singur marker;

• acceptarea unei biopsii insuficiente sau necrotice;

• omiterea EBER într-o proliferare apărută sub imunosupresie;

• considerarea unei încărcături EBV crescute drept diagnostic de PTLD;

• excluderea PTLD deoarece ADN-EBV este negativ;

• omiterea evaluării extinse a căii MAPK;

• excluderea tuturor alterărilor MAPK după un test BRAF V600E negativ;

• ignorarea diabetului insipid central;

• biopsierea riscantă a tijei hipofizare înaintea căutării unei leziuni extracraniene;

• excluderea HLH deoarece hemofagocitoza nu a fost identificată la prima biopsie.

Erori terapeutice și de management:

• reducerea imunosupresiei fără acordul echipei de transplant;

• tratarea tuturor formelor PTLD prin aceeași schemă;

• utilizarea antiviralelor ca unic tratament al proliferării asociate EBV;

• rezecția radicală inutilă a unei leziuni osoase LCH;

• omiterea renunțării la fumat în LCH pulmonară;

• omiterea desmopresinei și a monitorizării sodiului în diabetul insipid;

• alegerea terapiei țintite numai după prezența unei mutații, fără evaluarea activității bolii;

• omiterea profilaxiei sindromului de liză tumorală;

• întârzierea tratamentului unei compresii neurologice sau insuficiențe de organ.

Erori de monitorizare și profilaxie:

• omiterea evaluării precoce standardizate a răspunsului în LCH multisistemică;

• aprecierea răspunsului numai după dimensiunea leziunilor, fără evaluarea organelor cu risc;

• interpretarea unei leziuni reziduale drept boală activă în toate cazurile;

• monitorizarea EBV după aceeași schemă la toți pacienții transplantați;

• luarea unei decizii după o singură valoare ADN-EBV;

• omiterea monitorizării endocrine, neurologice, cardiace sau renale pe termen lung;

• efectuarea PET-CT la intervale fixe și nelimitate, indiferent de boală și risc.

✔ Monitorizarea răspunsului

Monitorizarea poate include:

• examen clinic;

• hemoleucogramă și biochimie;

• LDH;

• PET-CT, CT sau RMN;

• probe funcționale respiratorii;

• evaluare endocrină;

• ecocardiografie sau RMN cardiac;

• evaluarea funcției renale;

• încărcătura EBV în cazurile relevante;

• examinarea măduvei;

• monitorizarea toxicității terapiilor țintite.

O leziune imagistică reziduală nu înseamnă automat boală activă. Fibroza, remodelarea tisulară și inflamația pot persista după controlul biologic.

✔ Prognostic

În LCH, prognosticul este influențat de:

• boala unisistemică sau multisistemică;

• afectarea ficatului, splinei sau sistemului hematopoietic;

• răspunsul precoce la tratament;

• vârsta;

• disfuncția ireversibilă de organ;

• sechelele endocrine și neurologice.

În boala Erdheim–Chester sunt importante afectarea cardiacă, vasculară, neurologică și retroperitoneală, precum și răspunsul la terapia țintită.

Boala Rosai–Dorfman poate rămâne localizată, dar afectarea intracraniană, orbitală, renală sau a căilor respiratorii poate avea consecințe severe.

Sarcomul histiocitar poate evolua agresiv, mai ales în boala diseminată.

În PTLD, prognosticul depinde de:

• subtipul histologic;

• extensia bolii;

• afectarea sistemului nervos central;

• funcția grefei;

• posibilitatea reducerii imunosupresiei;

• răspunsul la tratament;

• complicațiile infecțioase.

✔ Mesaj-cheie pentru pacienți

• „Histiocitoză” nu este întotdeauna un diagnostic suficient pentru alegerea tratamentului.

• În LCH, organele cu risc sunt ficatul, splina și sistemul hematopoietic.

• Biopsia și testarea moleculară pot schimba decisiv conduita.

• Setea excesivă și urinarea frecventă pot indica afectarea hipofizei.

• Diabetul insipid necesită tratament endocrinologic chiar dacă histiocitoza este controlată.

• După transplant, febra persistentă, adenopatiile, scăderea ponderală sau disfuncția grefei trebuie raportate rapid.

• Imunosupresia nu trebuie redusă fără acordul echipei de transplant.

• Un diagnostic hematologic „neprecizat” trebuie completat prin investigații specializate.

• Monitorizarea rămâne necesară după controlul aparent al bolii.

✔ Când este necesară prezentarea imediată la urgență

Respirație și circulație:

• dificultate importantă la respirație;

• durere toracică bruscă;

• suspiciune de pneumotorax;

• palpitații severe, sincopă sau semne de tamponadă;

• agravarea rapidă a insuficienței cardiace.

Sistem nervos și funcții vitale:

• pierderea stării de conștiență;

• convulsii;

• deficit neurologic nou;

• slăbiciune progresivă a membrelor;

• pierderea controlului vezical sau intestinal;

• reducerea importantă a diurezei.

Infecție și hematologie:

• febră în neutropenie sau după transplant;

• sângerare semnificativă;

• confuzie sau deteriorare rapidă a stării generale;

• febră persistentă asociată cu citopenii și hepatosplenomegalie;

• crampe, palpitații, confuzie sau oligurie după începerea tratamentului oncologic.

Abdomen și grefă:

• durere abdominală acută;

• hemoragie digestivă;

• vărsături persistente;

• semne de ocluzie sau perforație;

• deteriorarea rapidă a funcției organului transplantat.

➡️ Programează un consult de Medicină Internă la NeuroHope pentru evaluarea adenopatiilor persistente, citopeniilor, durerilor osoase neexplicate, leziunilor cutanate neobișnuite, poliuriei și polidipsiei, manifestărilor multisistemice sau simptomelor apărute după transplant ori sub tratament imunosupresor.